[发明专利]2-苯胺嘧啶衍生物及其制备和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及2-苯胺嘧啶衍生物及其制备和用途， 具体涉及新的取代的2-苯胺嘧啶衍生物，它的立体异构体、及药学可接受 的盐的制备方法和其用于诱导细胞凋亡或广谱抗肿瘤药物组合中的用途。

背景技术

近年来，随着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、 细胞周期的凋亡、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互 作用等各种基本过程正在逐步被阐明。以与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞 信号转导通路的关键酶作为新药设计的靶点成为研究的热点(郭晓宁，丁 健.首个酪氨酸激酶抑制剂药物Imatinib.生理科学进展，2003，34(2)： 183-186)。蛋白酪氨酸激酶因在细胞内的信号转导通路中占据了十分重要 的地位，调节着细胞体内生长、分化、死亡等一系列生理化过程而备受关 注。其可分为受体型和非受体型两种，能催化ATP上的磷酸基转移到许多 重要蛋白质的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。已有的资料表明，超过50％ 的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常表达将 导致细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤发生。此外，酪氨酸基酶的异 常表达还与肿瘤的侵袭和转移、肿瘤新生血管的生成、肿瘤的化疗抗性密 切相关。(贡联兵.酪氨酸激酶抑制剂的进展与评价.中国医院用药评价与 分析，2006，6(6)：329-331)。

近40年的研究证实，Bcr-Abl酪氨酸激酶在CML患者的病理过程中 起着重要的作用。在CML患者体内普遍表达Bcr-Abl融合蛋白，该融合蛋 白是由于CML患者体内存在费城染色体(PHiladelpHiachromosome，PH)， 其9号染色体和22号染色体发生易位，9号染色体长臂末端(9q34)的 c-Abl原癌基因断裂，并与22号染色体长臂末端(22q11)的c-Bcr基因的 3‘端发生融合形成的。与Abl蛋白酪氨酸激酶相比，p210^Bcr-Abl的激酶活性 大大增强，主要是自磷酸化水平显著提高p210Bcr-Abl自磷酸化后，为 Grb-2、SHC、CRKL等一系列衔接蛋白分子提供结合位点，从而起始激活 RASMAPK信号途径或Jak/Stat信号途径，上调核内基因c-myc、bcl-2、c-fos 等的而且，在p210Bcr-Abl中，Abl蛋白的F-actin结合功能也有提高导致 CML的发生。

2-苯胺嘧啶化合物已被证实具有很好的酪氨酸激酶活性，特别是对 Bcr-Abl，c-Kit，PDGEF。2-苯胺嘧啶(2-pHenylamino-pyrimidine)衍生物 Imatinib，已通过美国食品药物管理局(FDA)，用于治疗慢性髓细胞性白 血病(chronic myeloid or myelogenous leukemia，CML)和胃肠道肿瘤 (gastrointestinal stomal tumor，GIST)。具有I式结构的化合物也许不仅可以 用来治疗肿瘤性疾病例如CML，ALL等，也可以用于非恶性增生性疾病如 血栓的形成等，亦或用于肝细胞的保护等，综上具有I式结构的化合物可 能解决对现存的化疗药物多药耐药的问题，对某些疾病具有更好的治疗效 果，也可能被用来与其他抗肿瘤药物联合使用用于疾病的治疗。

本发明的目的在于寻找具有激酶活性的2苯胺嘧啶化合物，开发通过 抑制细胞信号转导通路的关键酶，发挥治疗作用的治疗药物或候选药物。

发明内容

本发明的目的在于提供式(I)的2-苯胺嘧啶化合物，其及其药用盐。

其中：

R₁选自苯基、芳香杂环、或者其N氧化物或药用的盐；