[发明专利]双芳基脲类衍生物及其用于制备抗肿瘤药物的用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及双芳基脲类衍生物及其用于制备抗肿 瘤药物的用途，还涉及以该衍生物为活性成分的药物组合物，以及其在制 备受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂，以及用于治疗和/或预防各种癌症和增生性 疾病的药物中的用途。

背景技术

癌症泛指所有的恶性肿瘤，是严重威胁人类生命的常见病和多发病。 据WHO统计，全世界每年新增恶性肿瘤患者约900万例。到2015年，全球 每年新发现恶性病例将达到1500万例，届时癌症将成为人类健康的第一大 杀手。

随着对肿瘤发生机制研究的深入，发现实体瘤的信号传导是一个复杂 的、多因素的蛋白网络系统，抑制单一信号传导往往不足以遏制肿瘤的发 展。目前为止人们已经发现了很多抗肿瘤靶点，如以肿瘤的新血管生成、 细胞信号转导、氨肽酶N(APN)、组蛋白去乙酰化酶(HDACs)、热休克蛋白 90(HSP90)、内皮素(ET)受体、环氧化酶-2(COX-2)等为靶点。其中蛋白酪 氨酸激酶(Protein tyrosine kinase，PTKs)是细胞信号转导通路的关键蛋白质， 已成为一种新的很有前景的抗肿瘤新靶点，是目前抗癌新药开发的主要靶 标之一。目前已有10余种PTKs抑制剂和抗体进入I～III期临床阶段，更 有几种已经上市，并取得了令人鼓舞的治疗效果。它们对各种实质性肿瘤， 如非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、结肠癌、胃肠道间质癌、 口腔癌以及白血病等癌症都有不同程度的疗效。

索拉非尼(Sorafenib)为双芳基脲类化合物，是由德国拜耳公司和 ONYX公司共同研制的口服多靶点抗肿瘤药物，2005年12月20日在美国 上市，被FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌，并于2006年11月29日在中 国上市。索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用，一方面通阻断RAF/MEK/ERK 信号传导通路直接抑制肿瘤生长；另一方面通过抑制表皮生长因子(VEGF) 和血小板衍生生长因子(PDGF)受体而阻断肿瘤新生血管的形成，间接地抑 制肿瘤细胞的生长。

本发明人合成了一系列的双芳基脲类衍生物，经体外抗肿瘤活性筛选， 表明具有较好的抗肿瘤活性。

发明内容

本发明涉及定义如下的通式I的衍生物或其药学上可接受的盐，

其中，

Ar₁为苯基、萘基或5-10元杂芳基，所述杂芳基含有1-3个选自O、N 和S的杂原子，且Ar₁任选1-3个R₁取代；

Ar₂为选自呋喃，吡咯，吡啶并嘧啶或吡啶并噁唑的杂芳基，所述杂芳 基任选1-3个R₂取代；

n为0-4之间的整数；

X为O，N或S原子；

R₁为氢、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羧基、硝基、氰基、(C₁-C₄) 烷基、(C₁-C₄)烷氧基、N-(C₁-C₄)烷基氨基、N，N-二(C₁-C₄)烷基氨基、(C₁-C₄) 烷基硫基、(C₁-C₄)烷基亚磺酰基、(C₁-C₄)烷基磺酰基、(C₁-C₄)烷氧基甲基、 (C₁-C₄)烷氧基乙基、(C₁-C₄)烷基酰基、N-(C₁-C₄)烷基氨基甲酰基、N，N-二 (C₁-C₄)烷基氨基甲酰基、N-(C₁-C₄)烷基氨基磺酰基、N，N-二(C₁-C₄)烷基氨 基磺酰基、(C₁-C₃)亚烷基二氧基；