[发明专利]L-胱氨酰二-L-门冬氨酸三肽及其衍生物,制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及新颖的L-胱氨酰二-L-门冬氨酸三肽化合物及其衍生物，其制备方法，以及在治疗脂肪肝及肝损伤中的应用及作为血钾补充剂的应用。

背景技术

胱氨酸具有较广泛的生理活性，其结构中含有活泼的巯基-SH，易被氧化脱氧，这一特异结构使其在体内可发挥自由基清除作用。机体内新陈代谢产生的许多自由基会损伤细胞膜，侵袭生命大分子，促进机体衰老，并诱发肿瘤或动脉粥样硬化的产生，故清除自由基可起到强有力的保护作用。胱氨酸片是临床应用的氨基酸类药物，其主要成份为胱氨酸，该品能促进细胞氧化还原功能，使肝脏功能旺盛，并能中和毒素、促进细胞增生、阻止病原菌发育，用于慢性肝炎的辅助治疗等。谷胱甘肽为另一其活性成份的结构中含有胱氨酸结构片断的临床药物，它的主要生理功能是抗自由基，抗衰老，抗氧化，临床也应用于各类肝病的治疗，包括病毒性、药物毒性、酒精毒性及其它化学物质毒性引起的肝脏损害等。以上两种药物在肝脏疾病治疗领域的应用均与胱氨酸的生理活性密切相关。

门冬氨酸是另一在人体内具有重要生理活性的氨基酸：①门冬氨酸是草酰乙酸的前体，在三羧酸循环中起重要作用，促进能量代谢；②参与鸟氨酸循环，促进氨与二氧化碳结合生成尿素而排出，降低血氨浓度，达到解氨毒作用，这是肝细胞为维持其正常功能所必不可少的生化代谢；③参与生成核苷酸，是肝细胞修复和再生的重要物质，并可促进胆汁及胆色素排泄，有排黄、减少肝脂肪.增加肝糖元等作用。同时门冬氨酸与细胞有高度亲和力，能和金属离子(如钾离子、镁离子)结合成牢固的复合物，作为载体使K⁺、Mg⁺⁺进入细胞内，提高其在细胞内的浓度。

胱氨酸与门冬氨酸均难溶于水，这种溶解度差的特性使它们的应用受到很大限制。

发明内容

为了解决上述问题，本发明将这两种氨基酸通过肽键连接，再进行多种结构修饰，得到一类新型的L-胱氨酰二-L-门冬氨酸三肽化合物及其衍生物，因胱氨酸与门冬氨酸本身均具有肝脏保护作用，使得这种新型的化合物在体内能发挥协同药理作用。

本发明所提供的L-胱氨酰二-L-门冬氨酸三肽化合物及其衍生物，由通式(I)所示：

其中

R₁表示氢、取代或未取代的低级烷基、碳环或杂环芳基、碳环或杂环芳基-低级烷基、环烷基、环烷基-低级烷基、联芳基、联芳基-低级烷基；氧杂环烷基、硫杂环烷基、氮杂环烷基、氧杂环烷基-低级烷基、硫杂环烷基-低级烷基、氮杂环烷基-低级烷基；取代或未取代的低级烷基酰基、碳环或杂环芳基酰基、碳环或杂环芳基-低级烷基酰基、环烷基酰基、环烷基-低级烷基酰基、联芳基酰基、联芳基-低级烷基酰基；氧杂环烷基酰基、硫杂环烷基酰基、氮杂环烷基酰基、氧杂环烷基-低级烷基酰基、硫杂环烷基-低级烷基酰基、氮杂环烷基-低级烷基酰基；取代或未取代的低级烷基氧羰基、碳环或杂环芳基氧羰基、碳环或杂环芳基-低级烷基氧羰基、环烷基氧羰基、环烷基-低级烷基氧羰基、联芳基氧羰基、联芳基-低级烷基氧羰基；氧杂环烷基氧羰基、硫杂环烷基氧羰基、氮杂环烷基氧羰基、氧杂环烷基-低级烷基氧羰基、硫杂环烷基-低级烷基氧羰基、氮杂环烷基-低级烷基氧羰基；

R₁优选取代或未取代的低级烷基酰基如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、新戊酰基或异戊基酰基，或者优选芳基酰基如苯甲酰基，最好是甲酰基或乙酰基。

R₁优选取代或未取代的低级烷基氧羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧羰基，或优选芳基氧羰基如苄氧羰基、9-芴基甲氧羰基，最好是叔丁氧羰基。

R₁优选氢、取代或未取代的低级烷基如甲基、乙基、正丙基、叔丁基，最好是氢或甲基。