[发明专利]一种两亲嵌段共聚物及其纳米粒子以及它们的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种两亲嵌段共聚物及其纳米粒子，以及它们的制备方法。

背景技术

聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(PEG-b-PLA)以及聚乙二醇-聚乳酸/羟基乙酸嵌段共聚物(PEG-b-PLGA)具有优异的生物相容性、生物降解性，其中，PEG不但可以提高PLA、PLGA的亲水性，而且可以减少在生物体内蛋白质和细胞在胶束粒子表面的吸附，以及不易被免疫系统识别，保护PLA、PLGA不受免疫系统的破坏，利于体内长时间循环。PLA、PLGA可以包覆脂溶性药物，成为可生物降解的、具有缓释功能的药物载体。

当前设计合成亲水链段含官能团的两亲性嵌段聚合物，利用链端的官能团进行连接靶向分子，从而制备具有靶向功能的纳米粒子成为人们关注的热点。链端的官能团中，氨基的活性高，而且与之进行连接反应的靶向分子种类繁多，因此，合成含有功能性氨基的基于聚乳酸及聚羟基乙醇酸的嵌段聚合物，并将其制备为新型的表面含氨基的纳米粒子有很大的应用前景。

赖氨酸是人体的一种必需氨基酸，与人体具有良好的相容性，而且其代谢产物能够通过新陈代谢及时排出体外，对人体不会产生毒副作用。赖氨酸聚合后可形成多个氨侧基，聚合程度也可由人工控制，能够批量生产。另一方面，聚赖氨酸对某些癌细胞具有亲和性，可以通过细胞内吞作用进入细胞，且可生物降解，在细胞内易于被胰蛋白酶降解产生释药作用，长期使用无免疫原性。因此，以聚赖氨酸为功能性氨基链端的基于聚乳酸及聚羟基乙醇酸的嵌段聚合物的合成意义重大。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一种新型的侧链含有多氨基功能化的两亲嵌段共聚物，并提供了将其制备成表面含有氨基的聚合物纳米粒子的方法。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种两亲嵌段共聚物，结构式如下：

其中，n、x、y、z均为整数，n＝1～1000，x＝1～300，y＝1～800，z＝0～800；

当z＝0时，为PLL-b-PEG-b-PLA；

当z＝1～800时，为PLL-b-PEG-b-PLGA。

PLL-b-PEG-b-PLA的制备工艺如下：

(1)在氩气氛下，依次向反应瓶中加入10～40重量份的THF、1～5重量份的KHMDS、2～10重量份的EO，冰浴下反应3～5天，然后再加入2～50重量份的丙交酯，反应6～10h后，向反应瓶内滴入1～3重量份的1mol/L的盐酸或冰醋酸的丙酮溶液，冰醋酸与丙酮的体积比为1∶6～1∶9，终止反应，并酸解产物；将酸解后的产物滴入过量的(100～400重量份)无水乙醚中进行沉淀纯化处理，纯化后的产物真空干燥至恒重，得白色固体，为H₂N-PEG-b-PLA；

(2)取2～10重量份的H₂N-PEG-b-PLA放入三口瓶中，加入10～40重量份的DMF，通入干燥的氩气，搅拌，然后加入1～5重量份的Lys(z)-NCA，室温反应20～45h；反应后，减压蒸出溶剂，然后用10～60重量份的CH₂Cl₂溶解，再用50～400重量份的无水乙醚沉淀，过滤，真空室温抽干，得产物；

(3)取1～4重量份的步骤(2)中的产物溶解到10～30重量份的三氟乙酸中，氩气保护下，加入1～5重量份的溴化氢的冰醋酸溶液，溴化氢的质量分数为50％，冰浴下搅拌反应2～6h，然后将反应溶液倾入100～300重量份的体积比为2∶1～6∶1的HAc/MeOH混合溶液中，抽虑，得白色固体，即为两亲嵌段共聚物PLL-b-PEG-b-PLA。

PLL-b-PEG-b-PLGA的制备工艺如下：

(1)氩气氛下，依次向反应瓶中加入10～60重量份的THF、1～5重量份KHMDS、2～10重量份的的EO，冰浴下反应3～5天，形成黄色粘稠溶液，然后注入1～5重量份的甲醇终止反应，再倾入100～300重量份的石油醚，得粉末状固体，真空干燥，得PEO；