[发明专利]一种头孢甲肟化合物及其合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢类化合物的合成方法，具体涉及一种头孢甲肟化合物的合成方法，属于药物合成技术领域。 

背景技术

头孢甲肟，其化学名称为：(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，分子式：C₁₆H₁₇N₉O₅S₃，分子量：511.55，结构式为： 

头孢甲肟为日本武田公司研制开发的第三代头孢菌素，1983年在日本首次上市，是一种广谱抗生素，通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。体外试验表明，头孢甲肟对革兰氏阳性菌和阴性菌均有作用，对革兰氏阴性菌具有强抗菌作用是由于其对细胞外膜的通透性良好和对β-内酰按酶稳定，且对青霉素结合蛋白(PBPs)1A、1B和3的亲和力强，从而对细胞壁粘肽交联形成具有较强的阻碍作用。 

关于头孢甲肟的合成方法，根据文献报道，主要以7-ACA为原料，(1)先 3位缩合，再7位缩合；(2)先7位缩合，再3位缩合。3位缩合的条件有三氟化硼法、硫酸法等，每种方法各有特点，7位缩合的条件有活性酯法、酰氯法、DCC法等。其中，酰氯法对溶剂的无水性要求比较高，设备要求高，操作难控制；而活性酯法和DCC法成本较高。 

目前，头孢甲肟国内各制剂生产厂家主要是依靠进口原料药进行分装制得，而关于头孢甲肟的生产工艺，未见有文献和专利报道。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢甲肟化合物的合成方法，解决了国内现有技术的空白，方便了制剂厂家对原料药的需求。 

本发明提供一种头孢甲肟化合物的合成方法，合成路线为： 

(1)将2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸和三苯基氯甲烷在DMF(二甲基甲酰胺)中反应，得到2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸盐酸盐； 

(2)将2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸盐酸盐和N，N-二异丙基乙胺加入到DMF(二甲基甲酰胺)中，加入对甲苯磺酰氯，搅拌反应，再加入7-ACA(3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸)和三乙胺反应，加入盐酸调pH值，得到盐酸头孢噻肟酸； 

(3)将盐酸头孢噻肟酸和1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑在混合溶剂中反应，分别用碳酸钠和盐酸调节pH值，得到最终产物头孢甲肟，其中， 

步骤(1)中反应温度为室温； 

步骤(2)中加入盐酸之前反应温度为5-10℃，加入盐酸后升温至45℃反应； 

步骤(3)中反应温度为50-60℃，混合溶剂为体积比为2∶1的水/丙酮， 

反应流程如下： 

其中： 

(Ⅰ)为中间体2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸； 

(Ⅱ)为中间体7-ACA(3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸)； 

(Ⅲ)为中间体1-甲基-5-巯基-1H-四氮唑。 

上述所述的合成方法，步骤(3)中先用碳酸钠调节PH＝6.5-7，反应，过滤，再用盐酸调节PH＝6，乙酸乙酯萃取，水相用盐酸调节PH＝2.5。 

作为本发明一具体优选方案，本发明提供的头孢甲肟化合物的合成方法，包括如下步骤： 

(1)将2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸和三苯基氯甲烷加入到DMF(二甲基甲酰胺)中，室温反应，然后缓慢加入二异丙醚，搅拌，析出固体，过滤，用少量二异丙醚洗涤，干燥，得2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸盐酸盐； 

(2)将2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸盐酸盐和N，N-二异丙基乙胺加入到DMF(二甲基甲酰胺)中，冷却到10℃，加入对甲苯磺酰氯，搅拌反应，然后加入7-ACA(3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸)和三乙胺，5-10℃搅拌反应，再加入盐酸，升温到45℃，搅拌反应，然后加入丙酮/水(10-15∶1)搅拌，析出固体，过滤，用丙酮洗涤，真空干燥，得盐酸头孢噻肟酸；