[发明专利]高纯度3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种具有药理活性的异噁唑类化合物的合成方法，更具体说是涉及高纯度3- 甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的合成方法。

背景技术

来氟米特(leflunomide)是近十几年来批准的第一个专门用于治疗类风湿性关节炎的新 药。本品具有免疫抑制和抗炎作用，其作用机制新颖，它抑制细胞黏附和酸激酶的活性，影 响细胞因子的信息传导，抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而抑制了与类风湿关节炎发病相 关的活性淋巴细胞的增殖。

在来氟米特原料药及制剂的生产的过程中，来氟米特3-甲基异构体，即3-甲基-N-[4-(三 氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺(I)含量的控制是来氟米特原料药及制剂质量控制中的要点之 一，其含量的高低对来氟米特制剂产品毒副反应的影响至关重要。国家食品药品监督管理局 批准的来氟米特原料药的质量标准中规定3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的含 量不超过0.1％。为了严格控制来氟米特产品中3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺 的含量，需要大量制备高纯度的3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺对照品，用于 来氟米特原料药及制剂产品的质量研究和分析。

来氟米特            3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺(I)

专利WO9852944公开了二条合成3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺(I)的 路线。路线A采用丙炔酸乙酯为原料，与四氢吡咯加成后得到3-吡咯烷基丙烯酸乙酯，再与 硝基乙烷和异硫氰酸苯酯现场生成的腈氧化物发生[3+2]环加成反应，得到3-甲基-4-异噁唑甲 酸乙酯。经水解、氯代后，与4-三氟甲基苯胺缩合得到3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁 唑甲酰胺，合成路线如下图所示。该合成路线较长，环加成反应中产生的二苯基脲，残留在 产品中，即使采用柱层析纯化，也很难除去干净，影响最终产品的纯度。

专利WO9852944公开的路线B采用以2，2，6-三甲基-4H-1，3-二噁英-4-酮为原料，经与 4-三氟甲基苯胺反应后，开环生成N-[(4-三氟甲基)苯基]乙酰乙酰胺。N-[(4-三氟甲基)苯基] 乙酰乙酰胺与原甲酸三乙酯反应得到N-[(4-三氟甲基)苯基]-2-乙氧基亚甲基乙酰乙酰胺，再与 盐酸羟胺反应，得到3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺，合成路线如下图所示。 该路线虽然比路线A简洁，但最后形成异噁唑环的反应区域选择性不好，专利报道的摩尔收 率仅8.36％。且由于区域选择性低的原因，来氟米特与3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁 唑甲酰胺几乎对等量存在于最终产品中，且由于极性很接近，很难分离纯化。所以路线B也 很难实现大量制备高纯度的3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺。

发明内容

本发明的目的在于提供合成3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺的新方法，旨 在克服现有合成方法中的缺点。本发明所提供的合成方法区域选择性好，收率高，可大量制 备高纯度的3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺。

本发明通过如下路线和方法实施：

本发明以N-[(4-三氟甲基)苯基]乙酰乙酰胺(II)为原料，与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩 醛反应，得到N-[(4-三氟甲基)苯基]-2-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酰胺(III)，化合物III与游离 羟胺水溶液进行环合反应，得到3-甲基-N-[4-(三氟甲基)苯基]-4-异噁唑甲酰胺(I)。

合成路线的反应式如下：

具体来说，本发明提供的制备方法包括下列内容：

本发明以N-[(4-三氟甲基)苯基]乙酰乙酰胺(II)为原料(化合物II的合成方法见专利 WO9852944)，在有机溶剂中，与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛回流反应，得到N-[(4-三氟 甲基)苯基]-2-二甲基氨基亚甲基乙酰乙酰胺(III)。反应溶剂可选择苯、甲苯、二甲苯、乙腈、 环乙烷、正己烷等或其中2个或多个混合溶剂，其中优选溶剂为甲苯。