[发明专利]一种新型取代哌嗪基烷氧基联苄类化合物、制备方法及医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种新型取代哌嗪基烷氧基联苄类化合物，本发明还公开了其制备方法，含其的药物组合物，以及用于治疗血栓栓塞性疾病的用途。 

技术背景

血栓栓塞性疾病是一类严重危害人类健康和生命的疾病，包括心血栓、脑血栓、肺栓塞和末梢动静脉血栓等常见疾病；据估计，全世界每年死于心脑血栓疾病的就高达1500万人。在我国，血栓栓塞性疾病造成的损失也极为严重，尤其是随着人们生活水平和生活方式改变导致膳食中高脂肪、高蛋白的过量摄取和老龄化社会的到来，血栓栓塞性疾病已超过癌症和糖尿病成为第一大健康杀手，其发病率、致残率和死亡率都很高。 

抗血栓药物包括抗血小板药、抗凝血药和溶栓药，前两类药物主要用于预防血栓的形成和扩大，后一类药物能将已形成的血栓溶解和消除。抗血栓药物在临床上主要用于急性心肌梗死和中风栓塞的预防与治疗，可降低再梗塞率及死亡率；还可用于防止心脏瓣膜置换术术后血栓形成、外周闭塞性血管疾病、间歇性跛行、不稳定型心绞痛等疾病的治疗。 

盐酸沙格雷酯(sarpogrelate hydrochloride，安步乐克，SARP)，化学名为丁二酸单[2-(二甲胺基)-1-[[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]甲基]乙基]酯盐酸盐，是日本三菱制药公司(Mitsubishi Tanabe Pharma)研发的5-HT₂受体拮抗剂和血小板聚集拮抗剂，1993年首次在日本上市，安步乐克(Anplag)片剂于2001年在中国上市。本品在外周血管性疾病如慢性缺血性血管闭塞症、冠心病、神经系统疾病、血栓性疾病等方面具有重要的作用；近年来，在血管内皮保护、防止血管平滑肌增生、冠心病等方面的综合治疗研究中也受到很大关注。 

盐酸沙格雷酯是氨基烷氧基联苄类化合物，自上市以来，人们合成了一系列其结构类似物；在对氨基部分进行改造时，用五元或六元含氮杂环(如四氢吡咯环、哌啶环、吗啉环)取代二甲胺基，部分类似物活性较好(①Kikumoto R，Hara H，Ninomiya K，et al.Syntheses and platelet aggregation inhibitory and antithrombotic properties of[2-[(ω-aminoalkoxy)phenyl]ethyl]benzenes[J].J Med Chem，1990，33(6)：1818-1823.②TanakaN，Goto R，Ito R，et al.[2-(ω-Phenylalkyl)phenoxy]alkylamines II：synthesis and selective serotonin-2 receptor binding[J].Chem PharmBull，2000，48(2)：245-255.③Tanaka N，Goto R，Ito R，et al.[2-(ω-phenylalkyl)phenoxy]alkylamines III：synthesis and selective serotonin-2 receptor binding(2)[J].Chem Pharm Bull，2000，48(11)：1729-1739.)。 

哌嗪衍生物具有镇痛、抗菌、抗心律失常、促进成骨细胞的增殖、肾脏保护、抗高血压等多种生理活性。哌嗪环类化合物可激活血管内皮细胞乙酰胆碱作用靶标而对抗血栓形成(①陈冬梅，张雁芳，杨日芳，等.吗啉环和哌嗪环类新衍生物对血管舒张功能的影响[J].中国药理学通报，2003，19(7)：754-758.②陈冬梅，陈凯，汪海.吗啉环和哌嗪环类衍生物的抗血栓作用及其分子机制[J].药学学报，2003，38(9)：641-645.)；哌嗪环类化合物还可作为5-HT₂受体拮抗剂，用于治疗与5-HT₂受体相关的疾病(Nilsson B，Scoble M.Piperazinylpyrazines compounds asantagonists of serotonin 5-HT₂ receptor：WO，2002040457[P].2002-05-23)。