[发明专利]冰片修饰的加兰他敏柔性脂质体巴布剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种冰片修饰的加兰他敏柔性脂质体与其载体巴布剂的制备方法，属于药物新型外用制剂。

背景技术

有资料表明，本世纪中叶可达4亿左右，我国将成为世界上老龄人口最多的国家，由此导致阿尔茨海默病(AD)患者急剧增多；多数阿尔茨海默病(AD)患者由于记忆力减弱、智力降低常常忘记吃药，或多吃药吃错药，这在一定程度上导致药物疗效的降低与毒性的增加，因此用于阿尔茨海默病(AD)的高效透皮给药制剂的研究与开发势在必行、刻不容缓。目前在阿尔茨海默病(AD)药物市场上乙酰胆碱酯酶抑制剂类药物加兰他敏处于主导地位，具有抑制胆碱酯酶活性和调节烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)活性的双重作用，多用于阿尔茨海默病(AD)、精神分裂症的治疗；新研究发现，该药还可抑制钾离子通道，激活多巴胺受体，可通过抑制后超极化、干预代谢等保护中枢神经元。其不具有肝毒性，临床应用较为安全，但长期应用易出现其胃肠道等不良反应如恶心、呕吐，导致部分患者无法连续用药，也阻碍了加兰他敏临床应用的进一步推广，故加兰他敏透皮给药制剂的研究意义重大。

中药芳香开窍类药物具有善于走窜、开窍醒神、醒脑复神之功效，用于心窍被阻、清窍被蒙之神志不清之闭症，这与现代医学对于阿尔茨海默病(AD)主要病变部位为大脑皮质胆碱乙酰基转移缺损而引起记忆与学习障碍的认识如出一辙。本发明按照“君臣佐使”的理论，将加兰他敏与中药芳香开窍醒神之冰片进行配伍形成“君使对药”，用冰片作为加兰他敏的“佐使”药，达到“率领群药”直达病所的作用。现代研究表明冰片本身具有促进药物透过皮肤与血脑屏障的作用，以提高加兰他敏治疗老年痴呆的疗效。

柔性脂质体是指在脂质体的双分子层中加入柔软剂而使脂质体具有优越的柔性，与普通脂质体比较包封率高、透皮性能高、稳定性好，易于穿过皮肤与黏膜，能显著促进药物的透皮吸收。传统透皮给药制剂如橡胶膏、黑膏药、贴剂等易引起皮肤过敏、刺激等严重不良反应。而新型水凝胶型巴布剂由水溶性高分子材料制备而成具有载药量高、含水量大、黏附性好、可重复使用且与皮肤的生物相容性好等优点，含水量大意味着巴布剂自由体积大，扩散阻力小，因此是透皮给药制剂的一个重要发展方向。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于治疗老年痴呆的新型外用制剂即一种冰片修饰的加兰他敏柔性脂质体巴布剂的制备方法。本发明将乙酰胆碱酯酶抑制剂加兰他敏与透血脑屏障、透皮吸收促进剂冰片联合制备成柔性脂质体，其中冰片包封于脂质体的直至双分子层中而加兰他敏包封于脂质体内水相中，然后以巴布剂为载体制备成透皮给药制剂。

上述冰片修饰的加兰他敏柔性脂质体巴布剂它的药物组成为加兰他敏0.15％～0.25％，冰片0.1～0.2％组成。

上述冰片修饰的加兰他敏柔性脂质体的组成为大豆卵磷脂2％～5％，胆固醇0.02～0.05％％，丙二醇15％～30％，加兰他敏0.6％，冰片0.3％，番茄红素0.08％，水加至100％。其中大豆卵磷脂与胆固醇为脂质体膜材，丙二醇为柔软剂，番茄红素为抗氧剂，加兰他敏为治疗成分，冰片为透血脑屏吸收促进剂。上述冰片修饰的加兰他敏柔性脂质体的制备工艺为称取处方量的豆磷脂、胆固醇、冰片、番茄红素等膜材用适量无水乙醇溶解后，转移运至茄形瓶中；于55℃水浴减压(-0.05MPa)蒸发除去乙醇，待无水乙醇抽尽后，继续旋转5～10min，得到脂质干膜。将处方量的丙二醇加入到处方量的水中，混合均匀得到混合液；取出约1/3的混合液(剩余混合液备用)将处方量的加兰他敏溶解于其中，搅拌均匀，得到内水相，并置于55℃水浴中预热。将预热的内水相缓慢加入到脂质干膜中，继续旋转进行水合60min；再将其高速匀质15min；静置15min，通过0.22um的微孔滤膜循环3次，得到浓柔性脂质体混悬液。将剩余的混合液缓慢加入浓柔性脂质体混悬液中，缓缓搅拌均匀，即得；4℃储存，备用。

上述冰片修饰的加兰他敏柔性脂质体巴布剂的组成为部分中和聚丙烯酸钠NP-700 3％～5％，部分中和的聚丙烯酸钠NP-800 0.5％～1.5％，甘油25％～45％，酒石酸0.15～0.5％，甘羟铝0.15～0.5％，尼泊金乙酯与尼泊金丙酯混合物(1∶1，w/w)0.15～0.25％，高岭土2％～5％，冰片修饰的加兰他敏柔性脂质体30％～45％，水加至100％。