[发明专利]通过制备液相色谱法分离纯化顺苯磺酸阿曲库铵的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种通过制备液相色谱法分离纯化顺苯磺酸阿曲库铵的方法。

背景技术

苯磺酸阿曲库铵为经典的中时效的非去极化肌松药，在临床麻醉中应用普遍。顺苯磺阿曲库铵是苯磺酸阿曲库铵单一异构体，具有与苯磺酸阿曲库铵相似的肌松效应和代谢方式，但其肌松作用强度约为阿曲库铵的3倍，且不释放组胺，心血管反应小，是较为理想的中时效非去极化肌松药。

顺苯磺阿曲库铵的结构式如下：

苯磺酸阿曲库铵结构较为复杂，分子中含有4个手性中心，其中2个为手性碳，2个为手性氮，理论上有16个手性异构体，因为结构对称，实际能产生10个异构体，顺苯磺阿曲库铵为其中的一种单一构型的异构体—1R，1′R，2R，2′R异构体(也有说1R-cis，1′R-cis异构体)。

美国药典USP31版中对苯磺酸阿曲库铵的定义中说明苯磺酸阿曲库铵含有约55—60％的cis-cis构型；34.5—38.5％的cis-trans和5.0—6.5％的trans-trans。苯磺酸阿曲库铵的顺反结构是指C₁位和N₂位连接的较大基团在同侧(cis)或在两侧(trans)，即C₁连接的苄基和N₂连接丙酸酯部分所处的相对位置。顺苯磺酸阿曲库铵为cis-cis构型中三种中的一种，即(1R，1′R)-cis-cis异构体，约占苯磺酸阿曲库铵混合物总量的15％。化学文摘(CA)顺苯磺酸阿曲库铵的化学名称为：(1R，1′R，2R，2′R)-2，2′-(3，11-Dioxo-4，10-dioxatridecamethylene)bis(1，2，3，4-tetrahydro-6，7-dimethoxy-2-methyl-1-veratrylisoquinolinium)dibenzenesulfonate。即：(1R，1′R，2R，2′R)-2，2′-(3，11-二氧代-4，10-二氧杂-1，13-亚十三烷基)双[6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基苄基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉]二苯磺酸盐。

顺苯磺阿曲库铵文献报道的合成路线是以消旋四氢罂粟碱为起始物，经拆分得到R-四氢罂粟碱，然后与1，5-戊撑二丙稀酸酯反应得到(1R，1’R)-2，2’-(3，11-二氧代-4，10-二氧杂-1，13-亚十三基)-双[12，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基]异喹啉草酸盐，最后与苯磺酸甲酯反应，产物经柱层析得(1R，1′R，2R，2′R)-苯磺酸阿曲库铵。该路线合成顺苯磺阿曲库铵的关键在于R-四氢罂粟碱的光学纯度和最后一步(1R，1’R)-2，2’-(3，11-二氧代-4，10-二氧杂-1，13-亚十三基)-双[12，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基]异喹啉草酸盐与苯磺酸甲酯反应的选择性。该路线的生产成本高，反应收率低，污染较大。

药物的分离和纯化的方法有多种。最常用的有结晶法，但由于阿曲库铵的多种同分异构体在溶剂中随温度变化溶解度差异不大，无法通过结晶法来达到分离目的。另外，分离纯化阿曲库铵的常规方法是柱层析法，这种方法的缺点是多次手动固体处理操作，导致更多操作人员与药物接触，并伴随机械控制和个人保护设备的依赖，大量使用有机溶剂也导致更多的蒸发。这些操作可能是单调乏味的。

制备色谱不同于分析色谱。分析色谱一般要求每个峰完全分离，通常在柱子上负载无限小量的样品且使用小粒径(5微米以下)实现峰分离。与制备色谱中的固定相相比，小粒径产生更高的压力。这种更高的压力要求使用非常大、强且昂贵的色谱设备。而制备色谱中的固定相的粒径通常大于10微米，从而降低了设备压力。制备色谱根据所需样品的限制，通常负载最大量的样品，从而允许产物以最大浓度离开柱子，最小化了下游设备的大小，尤其是蒸发和浓缩设备。现有的应用于顺苯磺酸阿曲库铵的分析色谱的参考文献，均没有表明在现有已知的条件下可以用于工业化生产，且这些方法大都存在收率低、污染大、手动操作等缺点。

发明内容

本发明的目的是在现有方法的基础上，采用制备色谱在工业范围内从多个同分异构体中或不纯产品中分离和纯化顺苯磺酸阿曲库铵。

本发明的目的可以通过以下措施达到：