[发明专利]一种硫色酮类化合物及其合成方法和在制备抗真菌药物中的应用

说明书

背景技术

近二十年来，随着大量广谱抗生素的应用、骨髓器官移植的开展、糖皮质激素及免疫抑制剂的应用，导管介入治疗，特别是艾滋病的流行，念珠菌血症和系统性曲霉病等系统性真菌感染逐渐增多。尤其是侵入性真菌感染的发生率在不断增大，对人类健康造成了严重危害。引起侵入性真菌感染的最常见致病菌包括念珠菌属(占侵入性真菌感染病例的70％-90％)以及曲霉菌(10％-20％)。在免疫系统受损的AIDS患者中，危及生命的全身性真菌感染的发生率增长迅速。

抗真菌药物按其结构和作用机制可分为多烯类抗真菌药物、棘白菌素类抗真菌药物、嘧啶类抗真菌药物、丙烯胺类抗真菌药物、唑类抗真菌药物等五个大类。

目前临床治疗系统性真菌感染的常用药物有多烯类(两性霉素B及其衍生物)、三唑类(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等)、嘧啶类(如氟胞嘧啶)、棘白菌素类(如卡泊芬净)、复方磺胺甲噁唑等。以上抗真菌药物多存在毒性大的问题。随着以上药物临床副作用的出现及耐受现有抗真菌药物的真菌不断增多，开发新的更有效的抗真菌药物成为一个研究热点和发展趋势。

1985年，Hiroyuki Nakazumi等研究发现具有3-甲基硫色酮结构的化合物对酵母菌、霉菌及毛癣菌、小孢子丝菌、新型隐球菌等几种重要的病源菌都有明显的抑菌作用。该类化合物作为具有药用价值的新的抗真菌分子实体，对该类化合物的抗真菌活性及构效学的研究正在成为抗真菌药物研发的热点。3-甲基硫色酮的结构如下：

目前对硫色酮抗真菌活性的研究方向主要集中在以下几个方面。

1、以3-甲基硫色(满)酮为母体的化学修饰

该方法采用保留硫色酮2位H原子及3位甲基，化学修饰主要在硫色酮的6位和7位，通过在6位引入羟基、烃氧基、卤素等基团，在7位引入卤素，特别氟原子，有利于增强化合物的抗菌活性或拓宽化合物的抗真菌谱。以3-甲基硫色(满)酮为母体的化学修饰有如下两种结构式：

R₅，R₈＝H，烃基

R₆＝-OH，-OR，-F，-Cl

R₇＝-F，-Cl

2、对硫色(满)酮3位取代基进行的化学修饰

通过硫色满酮3位氢原子的反应活性和不含α-H的芳甲醛及杂芳环甲醛发生羟醛缩合而在3位引入芳亚甲基。研究表明，在硫色满酮3位引入苯亚甲基或呋喃亚甲基，有利于抗真菌活性的提高。

以硫色(满)酮3位取代基进行的化学修饰结构式如下：

R₅，R₈＝H，烃基

R₆＝H，-OH，-OR，-F，-Cl，烃基

R₇＝-F，-Cl，H，烃基

R₃：＝CH-Ar

R₃′：-CH₂-Ar

3、对硫色(满)酮1位硫原子进行的化学修饰

利用硫色(满)酮1位所具有的芳硫醚结构，通过选择不同氧化剂将该芳硫醚结构氧化成亚砜或砜。体外抗真菌实验表明，硫色(满)酮-1-一氧化物及硫色(满)酮-1，1-二氧化物可明显增加抗酵母菌及霉菌的活性。以硫色(满)酮1位硫原子进行的化学修饰结构式如下：

R₅，R₈＝H，烃基            R₃：＝CH-Ar

R₆＝H，-OH，-OR，-F，-Cl，烃基

R₇＝-F，-Cl，H，烃基       R₃′：-CH₂-Ar

4、对硫色(满)酮4位羰基的化学修饰

将硫色(满)酮结构的4位羰基进行化学修饰，得到硫色满酮缩氨基硫脲类化合物，结构式如下：

R₅，R₈＝H，烃基         R₆＝H，-OH，-OR，-F，-Cl，烃基

R₇＝-F，-Cl，H，烃基    R₃＝H，烃基

以上化学修饰方法主要集中在硫色酮的1、3、4位，修饰后的化合物只能增加对特定真菌的抗菌的抗菌活性，还不能满足广谱抗真菌活性的要求。

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