[发明专利]一种千层纸素的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体而言，本发明涉及中药黄芩单体千层纸素的合成。 

背景技术

千层纸素是唇形科植物黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)根中所含的黄酮化合物，具有式(I)的结构。 

式(I) 

研究表明千层纸素具有多种药理作用，包括改善东莨宕碱和大脑血流灌注介导的记忆缺陷、介导肝癌细胞系HepG2凋亡、抗炎、保肝和抑制睡眠等作用。 

由于千层纸素具有广泛的药理活性，且从植物中提取工艺繁琐，纯度低，成本高，人们对其全合成方法进行了探索。 

全合成千层纸素的方法主要有以下五种 

(1)Allan-Robinson缩合法(Murti，V.V.Sreerama；Seshadri，T.R.Proceedings-Indian Academy of Sciences，Section A(1949)，29A 1-8.)该方法以2，4，6-三羟基苯乙酮为原料，经过部分苄基化，部分甲基化，K₂S₂O₈氧化得到2，5-二羟基-4苄氧基-6-甲氧基苯乙酮，然后在Bz₂O和BzONa作用下发生Allan-Robinson缩合得到7-苄氧基-5-甲氧基黄酮，再经甲基化，在HBr作用下脱苄基和部分去甲基化得到千层纸素。此方法工艺繁琐，收率低，无实用价值。 

(2)以黄芩素为中间体的合成方法(Sarin，P.S.；Seshadri，T.R.Journal ofScientific&Industrial Research 1960)，19B 117.)该方法以黄芩素为原料，经过选择性苄基化，部分甲基化，脱苄基即可得到千层纸素。此方法中文献在选择性苄基化步骤中报道收率较低。 

(3)以3，4，5-三甲氧基苯酚为原料的合成方法(Shaw，Jiajiu；Lee，An-Rong；Huang，Wen-Hsin.US 2004242907)该方法乙3，4，5-三甲氧基苯酚为原料，经过Fries反应，氧化环合，部分去甲基化得到千层纸素。

(4)高温缩合法(Rivaille，Pierre；Mentzner，Charles.Compt.Rend.(1965)，260(8)，2243-5.)该方法以2，6-二甲氧基对苯二酚为原料直接与苯甲酰乙酸乙酯在高温下缩合得到千层纸素。该方法在高温缩合时选择性不好，产生大量的甲基汉黄芩素。 

(5)异构化法(Jozaef Varady Tetrahedron Letters，196548，4281-4282)该方法以汉黄芩素为原料，部分苄基化得到7-苄基汉黄芩素，然后在苄醇和碳酸钾作用下发生异构化反应得到7-苄基千层纸素，最后脱苄基保护得到千层纸素。该方法中使用的原料汉黄芩素需多步反应合成，成本高，仅适合研究使用，不适用于大量合成千层纸素。 

发明内容

本发明公开了一种千层纸素的合成方法，本发明以黄芩素为中间体合成千层纸素，合成方法简便，收率高，产品纯度高。 

本发明的合成方法为如下反应式： 

依次包括下列步骤： 

a.将5，6，7-三羟基黄酮(化合物2)在敷酸剂存在下与溴化苄氯化苄发生亲核取代反应，生成7-苄氧基-5，6-二羟基黄酮(化合物3)； 

b.将上述生成的化合物3在敷酸剂存在下与硫酸二甲酯反应，生成7-苄氧基-6-甲氧基-5-羟基黄酮(化合物4)； 

c.将上述化合物4在钯碳存在下催化氢化的还原作用下脱苄基得到千层纸素(化合物1)。 

上述反应a或b步骤优选在下列一种或几种的有机溶剂中进行反应：丙酮、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、乙腈、乙醇、氯仿、乙酸乙酯。进一步优选丙酮或乙醇。 

敷酸剂优选碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸氢钠。 

c步骤中优选在四氢呋喃、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯或DMF的反应溶剂中进行反应。 

上述反应中，a步骤或b步骤的反应温度优选10℃～150℃。进一步优选30℃～60℃。 

步骤a、b和c反应体系中优选通入保护性气体氮气或者氩气。 

其中a步骤中5，6，7-三羟基黄酮与溴化苄或氯化苄的摩尔比优选1∶1～1∶3。进一步优选1∶1.4。 

b步骤中7-苄氧基-5，6-二羟基黄酮与硫酸二甲酯的摩尔比优选1∶4～1∶10。进一步优选1∶6.6。