[发明专利]一种氟比洛芬的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及非甾体抗炎镇痛药氟比洛芬的制备方法，属于医药和化工技术领域。

背景技术

氟比洛芬(Flurbiprofen)，化学名为2-(2-氟-4联苯基)丙酸，英文名为2-(2-fluoro-4-biphenylyl)-propionic acid，结构式(1)如下所示。

它是非甾体抗炎镇痛药，临床主要用于关节炎等。它的合成路线已有综述，如中国医药工业杂志1990，21(6)，285.有的合成路线采用格氏偶合(齐鲁药事，2005，24(11)，687)，有的路线太长(江西化工，2006，9，83)。这些方法成本较高，操作不方便，设备投资较大。

发明内容

本发明针对现有技术存在的缺点，提供一种最短的合成路线，具有工艺简单，操作方便，成本较低，适合工业生产。样品经日本客户化验质量符合日本药典。

为实现上述目的，本发明的技术方案是这样的：一种氟比洛芬的制备方法，由2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯作为起始原料，在苯溶液中，与亚硝酸钠作用重氮偶联制备2-(2-氟-4-联苯基)丙酸乙酯，然后水解，纯化得到氟比洛芬产品。其反应步骤如下：

第一步：重氮化反应

以2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯为原料制备2-(2-氟-4-联苯基)丙酸乙酯的反应条件是：所用重氮化试剂为NaNO₂或亚硝酸异戊酯，用量是2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯摩尔数的1~2倍；所用脱水剂为硅胶，用量是2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯重量的0.5~2倍；重氮化试剂加入温度不超过60度，加毕，反应时间为0.5~4小时。

第二步：水解反应

以2-(2-氟-4-联苯基)丙酸乙酯制备氟比洛芬的反应条件是：反应可采用酸水解和碱水解；酸水解条件下盐酸用量为2-(2-氟-4-联苯基)丙酸乙酯摩尔数的1~5倍，反应温度为60度至回流；碱水解碱的用量为2-(2-氟-4-联苯基)丙酸乙酯摩尔数的1~5倍，反应温度为室温至回流。

具体实施例

下列实施例仅为了进一步说明本发明，而不是限制本发明。

本发明所用试剂均为上海国药公司AR级，原料2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯为大东方生化科技有限公司提供。硅胶经330℃活化。苯用4A分子筛干燥。

实施例1

1000豪升的四口瓶中，投入2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯50克(0.237mol)，干燥的苯400毫升，硅胶50克，升温回流一小时后冷到50℃，用一小时慢慢加入亚硝酸钠(20克)，加完后保温二小时至无气体逸出，冷到室温，过滤，滤液回收苯后得到棕色的2-(2-氟-4-联苯基)丙酸乙酯直接用于下一步水解。

250豪升的三口瓶中，投入上述乙酯，加30％盐酸90毫升和乙醇80毫升，回流24小时，抽除乙醇，加水100毫升和200毫升甲苯提取，水洗到中性，回收甲苯后得粗产品，为灰色固体，用150毫升乙醇和1克活性炭脱色精制后得28.9克目标产物氟比洛芬，二步收率50％。

实施例2

1000毫升的四口瓶中，投入2-(4-氨基-3-氟苯基)丙酸乙酯50克(0.237mol)，干燥的苯400毫升，硅胶50克，升温回流一小时后冷到50℃，慢慢滴加亚硝酸异戊酯(32克)，加完后保温二小时至无气体逸出，冷到室温，过滤，滤液回收苯后得到棕色2-(2-氟-4-联苯基)丙酸乙酯直接用于下一步水解。

250毫升的三口瓶中，投入上述乙酯，加30％氢氧化钠60毫升和乙醇80毫升，回流24小时，抽除乙醇，加水200毫升，用盐酸中和到pH3，200毫升甲苯提取，水洗到中性，回收甲苯后得粗产品，为灰色固体，用150毫升乙醇和1克活性炭脱色精制后得29.5克目标产物氟比洛芬，二步收率51％。