[发明专利]一组2、4、6取代基-吡啶并(3,2-d)嘧啶衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一组吡啶并嘧啶稠杂环衍生物及其应用，尤其一组2、4、6取代基-吡啶并(3，2-d)嘧啶衍生物及其在医学上作为免疫调节，或抗炎，或抗增生类药物的具体应用。

背景技术

吡啶并嘧啶衍生物具有多种药物活性。吡啶并(1，2-d、3，2-d或4，5-d)嘧啶衍生物，在环的1、2、4、6或7位连接不同的取代基，具有调节多种细胞功能酶类的生物活性，包括抑制磷酸二酯酶(WO 2002/102315，WO 1993/019068)、酪氨酸激酶(WO 2005/117932，WO 1996/034867)、氮氧化物合成酶(WO 2005/016926，WO2004/078755)、金属蛋白酶(WO 2005/016926)等。可用作预防和治疗精神障碍(WO1988/001270)、细胞增生(WO 1996/034867，WO 2002/003997，WO 2004/078755，WO 2006/069805))、炎性反应((WO 2006/087229，WO 2006/135993，WO 2007/036791)和免疫功能异常(WO 1993/025206，WO 2002/102315，WO 2003/045951)等疾病的药物。

免疫性、炎性和增生性疾病是由体内免疫系统参与的病理过程。例如：对非己抗原发生的免疫反应(包括过敏反应和细胞、组织和器官移植后发生的排斥反应)和针对自身抗原发生的自身免疫性疾病。器官移植源于自上世纪60年代。随着环孢霉素(Cyclosporine；CsA)等新型免疫抑制剂的相继问世，移植排斥反应的发生率得到有效控制，器官移植已成为治疗晚期不可逆性器官衰竭的不可替代的重要手段。自身免疫性疾病是对人类健康造成严重威胁的疾病之一。常见的自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、多发性硬化、脉管炎、多发性肌炎、硬皮病、克隆氏病、强直性脊椎炎、干燥综合征、老年痴呆、甲状腺炎、溶血或恶性贫血、原发性血小板减少性紫癜、胰岛素依赖型糖尿病、青少年糖尿病、溃疡性结肠炎、异位性皮炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、重症肌无力等。

目前，临床上预防和治疗免疫性、炎性和增生性疾病的药物主要包括淋巴细胞抑制剂、抗炎性制剂和抗增生制剂。淋巴细胞抑制剂环孢霉素(Cyclosporine A；CsA)、他克莫司(FK506)和雷帕酶素(Rapamicine)干扰T淋巴细胞的激活和增生，主要用于器官移植后的免疫抑制治疗。这些药物也用于多种自身免疫性疾病，包括多发性硬化、克隆氏病、再生障碍性贫血等。这类药物的缺点有治疗剂量窗口窄，常导致肝、肾和神经系统毒性以及高血压和肿瘤等并发症。抗炎性药物肾上腺皮质激素(例如：地塞米松和强的松龙)常导致感染、代谢紊乱、高血压和糖尿病。抗增生药物氨甲喋呤、硫唑嘌呤和环磷酰胺主要干扰细胞的有丝分裂，故对更新率高的正常细胞(例如：骨髓细胞和消化道上皮细胞)的毒性明显。因此，临床上常见并发症是肝脏和骨髓抑制。

基于这些原因，临床上迫切需要发展特异性更强、毒性更低和剂量更容易控制的免疫调节、抗炎和抗增生性疾病的药物。

发明内容

本发明的目的在于：针对目前使用的免疫调节剂不能满足临床的需求，迫切需要发展具有特异性强、毒性低和剂量更容易控制的、抗炎和抗增生性疾病的药物的问题，提供一种新的稠杂环化合物，一组2、4、6取代基-吡啶并(3，2-d)嘧啶衍生物，及其在医学上作为免疫调节，或抗炎，或抗增生类药物的具体应用。

本发明的目的是这样实现的：一组2、4、6取代基-吡啶并(3，2-d)嘧啶衍生物，基本骨架结构为一个吡啶并(3，2-d)嘧啶稠杂环，其特征在于：在吡啶并(3，2-d)嘧啶稠杂环的2、4和6位由取代基R1、R2和R3取代，衍生物的分子结构如通式I所示：

其中：R1为氢原子，或氨基，或甲基，或羟基，或巯基，或烷基，或烯基，或炔基，或芳基，或杂环等基团；R2为含有氮杂原子和取代基的芳香杂环化合物；R3为可含有取代基的苯或芳香杂环化合物。

在本发明中：R2的分子结构如通式II所示：

其中：

X为氮或碳原子；

Y为氧原子、甲基或氨基；

Ar为可携带替代基的苯或杂环，可携带替代基为：氯原子，或氟原子，或溴原子，或氨基，或羟基，或巯基，或烷基，或烯基，或炔基，或芳基，或苯基，或杂环等。

R3的分子结构如通式III所示：