[发明专利]一种改进的三氟甘露糖中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种三氟甘露糖中间体的制备方法。三氟甘露糖是合成PET显 像剂¹⁸F-FDG的前体，属于正电子放射性示踪剂，用于肿瘤、心、脑血管疾病 的诊断。属于正电子放射性示踪剂和有机化合物合成技术领域。

背景技术

三氟甘露糖(II)的化学名为1，3，4，6-四-O-乙酰基-2-O-三氟甲磺酰基-β-D- 甘露糖，该化合物用于自动化合成仪通过氟代(¹⁸F)反应和水解生成2-¹⁸F-2-脱 氧-D-葡萄糖(¹⁸F-FDG)。而¹⁸F-FDG为正电子发射断层(PET)显像中使用最广泛的 示踪剂，测试在生理和病理过程中人体葡萄糖的新陈代谢率。目前，¹⁸F-FDG 的PET显像不仅广泛应用于实验室研究，而且在很多医院作为心血管、神经和肿 瘤的日常临床诊断工具，占到PET显像临床应用的90％以上。

文献报道的三氟甘露糖的合成均由中间体1，3，4，6-四乙酰基β-D-甘露糖(I) 与三氟甲磺酸酐反应而得(收率约为75％-85％)，反应方程式如下：

文献报道的化合物(I)的合成路线如下：

方法1、俄罗斯专利RU2165266C1报道，由D-甘露糖经乙酰化、溴代后水 解合成化合物(I)。合成路线如下：

该方法由于在第二步中会竞争性水解生成化合物(I)的同分异构体2，3，4，6- 四乙酰基-D-甘露糖(III)，导致该步反应收率约为30％。

方法2、中国专利CN1911947A和杨志杰文章《诊断试剂三氟甘露糖的合成》 中报道，在方法1的合成过程中添加离子液体[Bmim][BF₄]水混合物，利用离子 液体对溴代、水解的区位选择性增加水解反应的收率至60％左右。

方法3.Tatsushi Toyokuni等人在文章《Practical and Reliable Synthesis of 1，3，4，6-Tetra-O-acetyl-2-Otrifluoromethanesulfonyl-β-D-mannopyranose，a Precursor of 2-Deoxy-2-[¹⁸F]fluoro-D-glucose(FDG)》中由D-甘露糖经乙酰化、溴代、环合， 生成3，4，6-三-O-乙酰基-1，2-O-(1-乙氧基乙叉基)-β-D-甘露糖(IV)，再以盐酸水 解生成化合物(I)。

该方法第四步的水解反应同样会生成大量的副产物(III)，导致该步的收率为 25％-30％。

总结以上三氟甘露糖的三条合成路线均由D-甘露糖经乙酸酐生成五乙酰甘 露糖(收率约为95％)，再以不同的方法选择性水解生成目标化合物(I)。由于 从五乙酰甘露糖生成1，3，4，6-四乙酰基β-D-甘露糖(I)的过程会竞争性的生成大 量的2，3，4，6-四乙酰基-D-甘露糖(III)，因此三氟甘露糖合成收率的多少取决于关 键中间体1，3，4，6-四乙酰基β-D-甘露糖的合成收率。

方法1由五乙酰甘露糖经溴代后直接用醋酸钠水溶液水解，收率约为30％。 方法2在方法1的基础上在水解过程中添加离子液体，利用离子液体在提高化 学反应选择性方面的作用使得水解反应的收率提高到50％-60％，但由于该步水 解反应直接在三溴化磷溴代后进行，反应溶液为强酸性，因此在加入醋酸钠水 溶液的过程中发生酸碱中和反应大量放热，而该步反应要控制反应温度为 5-10℃才能保证水解反应的选择性，因此醋酸钠溶液需缓慢滴加，冰浴控制反应 温度，给实际操作带来一定困难，增加了反应的不确定性。方法3中五乙酰甘 露糖溴代后环合生成3，4，6-三-O-乙酰基-1，2-O-(1-乙氧基乙叉基)-β-D-甘露糖 (IV)，经过重结晶得到纯品，在室温下用盐酸水解同样生成化合物(I)和副产 物(III)，目标化合物(I)的收率为25％-30％。

因此以上几种反应路线均存在不同的缺点。

发明内容