[发明专利]二氢吡啶类肿瘤化疗增敏剂及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及二氢吡啶类肿瘤化疗增敏剂，并提供了它们的制备方法及其在肿瘤化疗中的 增敏作用。

背景技术

化疗是癌症主要的治疗手段之一，但在癌症化疗过程中，经常观察到在用药初期某些药 物对癌症具有很好治疗效果，但随着治疗的进行，癌细胞很快就产生了耐药性，从而导致治 疗的失败。因此，目前为了抑制癌细胞产生耐药性，联合用药是重要方法(Tsuruo T，Lida H，et al.Circumvention of Vincristine and Adriamycin Resistance in Vitro and in Vivo by Calcium Influx Blockers[J].Cancer Res，1983，43：2905-2910.)。

化疗增敏剂是指在所用浓度或剂量下没有抗肿瘤作用或抗肿瘤作用很小，但能影响已有 化疗药物的细胞毒性，从而可增强化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用或降低其对正常组织细胞 毒性的一类药物(张志红，宋朝晖，等.肿瘤化疗增敏剂研究进展[J].国际肿瘤学杂志2006， 33(7)：506-508)。化疗药物与二氢吡啶类抗高血压药物联合使用可增加癌细胞对化疗药物的敏 感性，尤其对产生了耐药性的癌细胞，从而增强化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用(Kenichi S， Haruaki I，et al.1，4-Dihydropyridine derivative：EP，0359377[P])。1，4-二氢吡啶类化合物如硝苯 地平与尼卡地平已在临床上作为化疗增敏剂使用，但这些钙离子拮抗剂仍然存在对心血管系 统副作用(Tasaka S，Ohmori H，et al.Synthesis and Structure-Activity Analysis of Novel Dihydro -pyridine Derivatives to Overcome Multidrug Resistance[J].Bioorg.Med.Chem.Lett，2001，11： 275-277)。因此研究开发没有心血管副作用同时又可抑制癌细胞对化疗药物产生耐药性的药 物具有重要意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：如何应用药物设计的基本理论，结合计算机辅助药物设计 手段，设计并合成一系列具有化疗增敏作用的二氢吡啶类化合物，并对其进行化疗增敏活性 筛选，以期获得较好的化疗增敏药物，用于克服在肿瘤化疗过程中出现的耐药性。

本发明的另一个目的是提供制备这些化合物的方法。

本发明的进一步目的是提供这些化合物在肿瘤化疗中的增敏作用。

为解决上述问题本发明提供如下技术方案：

通式(I)的化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐 的水合物：

其中，R₁和R₂相同或不同，各自独立地代表氢、烷基，该烷基任选地带有卤素、氨基、 芳氨基、羟基、C₁-C₆烷氧基、羧基或烷氧基羰基取代基；或R₁和R₂相同或不同，各自独立 地代表取代的或无取代的杂环、芳环或芳烷基。

R₅和R₆相同或不同，各自独立地代表C₁-C₈烷基，该烷基任选地带有卤素、氨基、羟基 或C₁-C₆烷氧基取代基。

R₇和R₈相同或不同，各自独立地代表氢、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、 硝基、氨基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄链烯基或C₁-C₄炔基。

通式(II)的化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐 的水合物：

其中，R₁、R₅、R₆、R₇、R₈的定义同上；R₃代表氢、烷基、取代的或无取代的杂环、芳环或 芳烷基。