[发明专利]5-羟基香豆素和吡喃型香豆素类化合物及合成方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及5-羟基香豆素和吡喃香豆素衍生物，该类化合物具有对MCF-7细胞的抑制作用，其中某些具有明显的抑制作用，可用于制备治疗乳腺癌药物的先导物。

技术背景

香豆素类化合物广泛分布于植物当中，香豆素环体系出现在天然产物当中(如Calanolide A是来自多种美叶属热带植物的一种天然产物，被集中在一个间苯三酚核心周围的香豆素，色原烷和苯并吡喃环系，是人类免疫缺陷病毒-1逆转录酶的一种强有力抑制剂)通常存在着特殊的药理学性质，极大的激发了化学家和药物化学家探索天然香豆素或其合成类似物作为药物应用的兴趣。许多基于香豆素环体系合成的各类衍生物，如呋喃香豆素，吡喃香豆素，胺基磺酸类香豆素，在光化学疗法，抗肿瘤，抗艾滋病毒，中枢神经系统兴奋剂，抗菌，抗炎，抗凝血上有着重要作用(Kennedy，K.O.；Thornes，R.D.Coumarins.Biology，Applications andMode of Action，Wiley，Chichester，1997.)。事实上，香豆素类化合物具有如此广泛的生物活性，以致有人称之为“药学上的多面手”(CN 1450062A)。

特别是在乳腺癌的化学疗法方面，一些羟基香豆素和吡喃型香豆素类化合物有着硫酸酯酶和芳香化酶的抑制活性，同时一些羟基香豆素类似物也可作为选择性的雌激素受体调节剂和成为与雌激素结合物作为潜在的抗乳腺癌试剂(Musa，M.A.；Cooperwood，J.S.；Khan，M.O.F.Current Medicinal Chemistry，2008，15(26)，2664-2667)。然而天然存在的一些香豆素在抗癌方面有一定的作用，但往往伴随引起肝中毒。因此同天然香豆素比较，合成的香豆素化合物能够提供更加安全的类似物，更强的药效和更高的治疗因子。同时乳腺癌是绝经后妇女的一种多发性癌症。据统计，截止到2005年，全球有50.2万人死于乳腺癌。因而合成一类能用于预防和治疗乳腺癌的潜在的香豆素类药物显得十分必要。

发明内容

本发明的目的是提供一类具有明显抗乳腺癌细胞MCF-7的5-羟基香豆素和吡喃型香豆素类化合物；

本发明的另一目的在于提供一类5-羟基香豆素和吡喃型香豆素类化合物的合成方法。

本发明的还有一目的是提供一类5-羟基香豆素和吡喃型香豆素类化合物的应用。

本发明所涉及的香豆素类衍生物，结构新颖独特，经活性测定它们中的一部分具有较强的抗乳腺癌细胞MCF-7作用，可用于制备治疗乳腺癌药物的先导物。

本发明的目的通过如下技术方案实现：

5-羟基香豆素和吡喃型香豆素类化合物，其特征在于具有如下结构式：

其中R为甲基、丙基或苯基；Q选自下列Q₁～Q₅中的一种；

在结构式I中，当R为甲基，Q＝Q₁；当R为丙基，Q＝Q₁、Q₂或Q₃；当R为苯基，Q＝Q₁、Q₂或Q₃；

在结构式II中，当R为甲基，Q＝Q₁、Q₂、Q₄或Q₅；当R为丙基，Q＝Q₁、Q₂、Q₃、Q₄或Q₅；当R为苯基，Q＝Q₁、Q₂、Q₃、Q₄或Q₅。

为进一步实现本发明目的，所述结构式I的化合物为如下结构式1、2、3、7、8、9或10；所述结构式II的化合物为如下结构式4～6、11～21中的一种。

所述的5-羟基香豆素和吡喃型香豆素类化合物的合成方法，包括如下步骤：

(1)以摩尔份数计，用1-3份的5-碘-1，3-苯二酚经与1-3份的RCOCH₂COOCH₂CH₃在2-6份的SiO₂-OSO₃H(硅磺酸)催化下缩合成结构式为 的碘代5-羟基香豆素类化合物；