[发明专利]一种合成噻康唑的方法

说明书

技术领域

本发明提供一种清洁的、以离子液体为催化剂，微波辅助制备抗真菌药物噻康唑的方法。 属于有机化合物制备技术领域。

背景技术

由于真菌病发病率在世界范围内逐年增加，其治疗药物的销售额每年以超过15％速度递 增，仅在美国，其抗真菌药物的年市场额就超过20亿美元。据报道，我国抗真菌药物的市 场总额约5亿元，但是年均递增率已达10％，目前抗真菌药生产厂虽有60多家，但形成规模 经济效益的企业较少，而且多数是以生产皮肤外用制剂为主，同质化竞争异常激烈。2002年， 进入全国药品零售市场销售百强排名榜中的抗真菌药已有7个品牌，畅销品牌集中度较高。 新一代抗真菌药占据了绝对优势，在医院或非处方市场上，已成为消费终端和用户心目中深 深扎根的品牌。据SFDA南方医药经济研究所的数据，2002年西安杨森抗真菌药物占该公司 销售业绩的33％。

噻康唑是属于国外上市的第一代咪唑类抗真菌新药，目前在国内属于二类新药。具有高 效、安全、广谱的特性，对致病性真菌几乎都有作用。据报道，噻康唑对表皮癣菌、白色念 珠菌、酵母菌等均有抗菌活性；对毛发癣菌病、花斑糠疹和皮肤念珠菌病等病原菌，具有与 咪康唑、克霉唑同等或更强的作用；对白色念珠菌的抗菌活性强，作用迅速；在体内，对实 验性毛癣菌属感染及阴道念珠菌感染，作用起效快，治疗真菌的转阴率与克霉唑相同。由于 抗真菌药物成为当前新药研究的发展方向和未来药物生产和销售的主要趋势，为了增加药效 和降低副作用，开发研究抗真菌药物噻康唑的合成有具大的经济价值。

合成噻康唑的常规路线为：在强碱(NaOH，Na₂CO₃，NaH，NaNH₃等)及有机溶剂(异丙醇，THF 等)环境中，1-(2’，4’-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇与2-(溴)氯-3-氯甲基噻吩反应，生 成目标产物。该反应时间长，产率不高。如Geoffrey E.Gymer在美国专利4062966中介绍， 采用中间体1-(2’，4’-二氯苯基-2-(1-咪唑基)-乙醇和2-氯-3-氯甲基噻吩来合成产物，产 率只有31％；浙江大学王明慧等人对噻康唑的合成进行工艺研究，以PEG-400为相转移催化 剂，氢氧化钠作碱，在THF中完成N-烷基化反应，生成1-(2’，4’-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)- 乙醇；再以四丁基溴化铵为相转移催化剂，氢氧化钠作碱，2-氯-3-氯甲基-噻吩和1-(2，4- 二氯苯基)-2-(1-咪唑基)-乙醇在相转移催化剂条件下进行O-烷基化反应，然后与浓硝酸成 盐生成噻康唑，产率为53％。

离子液体是近年来绿色化学的新兴研究领域，是一类全新的软功能材料与介质。离子液 体广泛应用于清洁催化、有机合成、分离萃取等领域，这跟离子液体自身所具有的有异于传 统的有机溶剂和电解质一系列突出的优点有关：不挥发、不易燃、液程宽、溶解性强、热稳 定和化学稳定性好、性质可调、可循环利用等。目前离子液体催化剂体系在Friedel-Crafts、 选择性烯烃氧化、Heck反应、烷基化等反应中都取得了很好的结果。烷基化反应是有机合成 中的一类基本反应，在石油化工、精细化工、医药工业中有着广泛的应用，因此寻求符合绿 色化学要求的工艺条件有着重大的现实意义，是化学工作者迫切需要解决的问题。离子液体 作为一种绿色溶剂或催化剂很自然地被应用于烷基化反应中，许多研究成果都证明了离子液 体在烷基化反应中显示出了巨大的潜力和应用前景。刘洁等研究了{[BMIM][R]，R＝[Br]， [PF₆]，[HSO₄]，[H₂PO₄]}类离子液体在邻苯二甲酰亚胺的N-烷基化反应中的相转移催化作用， 目标产物的收率为86.7％；Le等研究了离子液体中各类含氮杂环如邻苯二甲酰亚胺，苯并咪 唑，吲哚等与各类卤代烃之间的烷基化反应，在离子液体中产物分离方便，产率高；徐振元 等研究了在不同离子液体中脂肪醇、酚和卤代烃之间的O-烷基化反应，相对于传统反应条件 而言反应速度明显加快，收率也显著提高，反应条件更加温和，而且离子液体重复回收使用 效果未见下降。但这些研究都没有涉及到噻康唑的合成，没有将离子液体用于噻康唑的合成。