[发明专利]3-胺基烷酰胺基-吴茱萸次碱与3-胺基烷酰胺基-7,8-脱氢吴茱萸次碱衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一种3-胺基烷酰胺基-吴茱萸次碱与3-胺基烷酰胺基-7，8-脱氢吴茱萸次碱衍生物及其合成方法与应用。

背景技术

乙酰胆碱酯酶(AChE)是生物神经传导中的一种关键的酶，在胆碱能突触间，该酶降解乙酰胆碱，终止神经递质乙酰胆碱对突触后膜的兴奋作用，保证神经信号在生物体内的正常传递。胆碱酯酶依其催化底物的特异性分为乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)。AChE被称为真性或特异性胆碱酯酶，是维持体内胆碱能神经冲动最重要的水解酶。BuChE被称为假性或非特异性胆碱酯酶，属于丝氨酸酯酶家族，主要分布于血清及肝脏中，肌肉和脑组织中有少量存在。BuChE能与有机磷毒剂或杀虫剂结合，并能水解许多酯类、肽类及酰胺类化合物，参与某些药物的代谢过程，还有促进细胞生长的作用。

老年痴呆是60岁以上老人常见病之一，以阿尔茨默病(Alzheimer’s disease，AD)和脑血管痴呆为主，目前尚无特异性的有效治疗手段。研究表明，AD的主要临床症状是因为胆碱能的神经递质减少引起的，目前对AD患者主要通过药物来改善认知力、行为症状及维持日常生活，而乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)是目前治疗 AD最常用的药物。AChEI可阻滞突触中Ach的水解，提高对胆碱能(毒覃碱和烟碱)受体的作用。也有间接证据表明，它可以通过改变APP的过程和增加神经元生长因子的产物来避免神经元的退还。同时，最新的研究发现，阿尔茨默病患者突触中的丁酰胆碱酯酶活性并无明显提高。

因此，在未来对乙酰胆碱酯酶抑制剂药物的开发过程中，抑制剂的选择性和专一性将是开发人员关心的重点问题，这对增强药效，降低副作用起着至关重要的作用。

发明内容

本发明的目的是提供3-胺基烷酰胺基-吴茱萸次碱与3-胺基烷酰胺基-7，8-脱氢吴茱萸次碱衍生物。

本发明的3-胺基烷酰胺基-吴茱萸次碱与3-胺基烷酰胺基-7，8-脱氢吴茱萸次碱衍生物化学结构通式为：

其中，n＝1、2、3、4或5；

R代表-N(CH₂CH₃)₂、 

X代表-CH＝CH-或-CH₂-CH₂-。

本发明的另一目的是提供上述化合物的合成方法，包括如下步骤：

(1)合成3-氨基-吴茱萸次碱；

(2)酰化3-氨基-吴茱萸次碱到相应的酰化产物；

(3)3-氨基-吴茱萸次碱的酰化产物经DDQ脱氢后得到7，8-脱氢吴茱萸次碱的酰化产物；

(4)酰化产品与相应的胺反应得到3-胺基烷酰胺基-吴茱萸次碱与3-胺基烷酰胺基-7，8-脱氢吴茱萸次碱衍生物。

合成3-氨基-吴茱萸次碱的方法优选按照Bergman合成吴茱萸次碱的方法，以硝化靛红酸酐、三氟乙酸、色胺为起始原料，经关环、氢化、去三氟甲基反应得到3-氨基吴茱萸次碱，合成流程如下所示：

Bergman，J.；Bergman，S.Studies of Rutaecarpine and RelatedQuinazolinocarboline Alkaloids.J.Org.Chem.，1985，50，1246

3-胺基烷酰胺基-吴茱萸次碱与3-胺基烷酰胺基-7，8-脱氢吴茱萸次碱衍生物的合成流程如下所示：

上述步骤(2)所述酰化为利用氯代烷基酰氯酰化。

本发明的进一步目的是提供3-胺基烷酰胺基-吴茱萸次碱与3-胺基烷酰胺基-7，8-脱氢吴茱萸次碱衍生物在制备乙酰胆碱酯酶抑制药物中的应用。优选治疗疾病为阿尔茨海默病、脑血管痴呆、青光眼或重症肌无力。

本发明的衍生物可在药物领域可接受的情况下制成各种剂型，如片剂、丸剂、胶囊、注射剂、悬浮剂或乳剂。

与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

本发明通过体外乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制实验，证明本发明的3-胺基烷酰胺基-吴茱萸次碱与3-胺基烷酰胺基-7，8-脱氢吴茱萸次碱衍生物对乙酰胆碱酯酶具有较强的抑制活性和较高的选择性，可以作为乙酰胆碱酯酶抑制剂药物应用。表明本发明所述的衍生物可用于制备治疗AD、脑血管痴呆与类胆碱能神经递质减少引起的相关疾病药物。

具体实施方式

实施例1    3-(2-氯乙酰胺基)-吴茱萸次碱的合成