[发明专利]甘草酸盐大规模精制生产技术工艺

说明书

一、技术领域

本发明属于药学--药品生产领域，主要涉及一种从甘草中提取，治疗急慢性肝炎、消化道溃疡、肿瘤等疾病，符合法定药物制剂要求的原料药甘草酸盐，如甘草酸三铵、甘草酸二铵、甘草酸单铵的大规模精制生产技术工艺，要求其纯度超过99％。

二、背景技术

甘草酸(glyCyrrhizic acid，GA)又名甘草甜素、甘草皂甙、甘草酸苷、甘草甜，学名(3β，20β)-20-羧基-11-氧代-30-正齐墩果-12-烯-3-基-2-O-β-D-吡喃葡糖基-α-D-吡喃葡糖醛酸，是甘草中最重要的有效成分之一，具有抗炎、抗病毒，和保肝解毒及增强免疫功能等作用。由于甘草酸有糠皮质激素样药理作用而无严重不良反应，临床被广泛用于治疗各种急慢性肝炎。支气管炎和艾滋病，还具有抗癌防癌、干扰素诱生剂及细胞免疫调节剂等功能。随着研究的深入，甘草酸类的其他作用也正得到逐步开发。

1、抗炎作用：抗炎是甘草酸类最主要的药理作用，对甘草酸抗炎机理的研究一直被人们所关注，也取得了一些进展。多数报道认为，抗炎机理与抑制前列腺素(PGs)等介质的作用有关。一般认为，甘草酸能通过抑制磷脂酶的作用来抑制PGs的合成与释放。

2、抗病毒作用：抗病毒作用是甘草酸类的主要药理作用之一。近年来，有关甘草酸、甘草甜素(GL)对肝炎病毒、艾滋病毒及其它病毒的作用研究和应用，取得了较好的效果，甘草甜素具有高甜度、低热量、起泡性和溶血作用很低、安全无毒和医疗保作用较强等优良特性，甘草甜素片已正式在临床上用于治疗乙肝病人。

对肝炎病毒的作用肝炎是危害人类健康的严重疾病之一，尤其是慢性肝炎可引起肝硬化、肝癌等后果，目前仍缺乏治愈率高、疗效稳定的药物。近年来国内外应用甘草酸制剂治疗慢性肝炎已取得良好的疗效。日本学者考察了甘草酸在体外对乙肝表面抗原(HBsAg)向细胞外分泌的影响，其结果是乙肝病毒(HBV)感染细胞HBSAg分泌受到抑制，可能抑制肝细胞的破坏，从而改善了慢性乙肝患者肝功能障碍，最终改善了对HBV的免疫状况。可以认为，甘草酸有直接的HBV作用及对肝功能障碍的改善作用。

近年来，应用于临床的甘草酸类新品种甘草酸二铵，经随机配对治疗研究显示，其降低慢性病毒性肝炎病人的谷氨酰转肽酶(ALT)效果显著。静脉给药后，85％以上的病人ALT效果显著。静脉给药后，85％以上的病人ALT可恢复正常。甘草酸二铵药物活性更强，具有较强的抗炎、保护肝细胞膜和改善肝功能作用，对多种肝毒剂致肝脏损伤有防治作用，并有剂量依赖性。实践表明，甘草酸二铵能明显阻止半乳糖胺、四氯化碳等引起的血清ALT增高，肝组织损害也相应改善。对复合致病因子引起的小鼠慢性肝损害，能明显提高成活率及改善肝功能。宋星宏作了甘草甜素治疗慢性乙肝疗效观察，表明甘草甜素在降低ALT、乙肝病毒等指标有明显的疗效。

据有关研究证实，甘草酸可明显减轻肝细胞脂肪变及坏死，减轻肝细胞间质炎症反应，抑制肝细胞纤维增生以及促进肝细胞再生等，且该药副作用少，是一种治疗乙型肝炎值得重视与推广的药物。对艾滋病(AIDS)病毒的作用，80年代日本学者首次报道了甘草甜素抗艾滋病病毒HIV的作用，曾引起轰动。艾滋病病毒HIV感染者的治疗原则是阻止病毒增殖和增强机体免疫力。实验证明GL可明显抑制HIV增殖，并具有免疫激活作用。1.23μg/ml的GL对HIV增殖抑制率达50％，但GL抑制HIV感染的有效浓度高，范围狭窄，若要维持其在血液中的有效浓度，须持续大量给药。

3、抗癌作用：甘草酸类药物除具有防治病毒性肝类、诱生干扰素等作用外，还具有防癌、抗癌的功效。对SNMC防治慢性丙肝患者肝细胞癌变的长期效果进行研究。453名患者共服用SNMC 2-16年，结果发生癌变者为7％；而对照组109名患者仅短期使用SNMC或改用干扰素治疗，发生癌变者占12％，而未使用SNMC者为25％，表明SNMC可明显降低慢性丙肝患者长期治疗的癌变率。甘草次酸能抑制巴豆油(其成分TDA为强促癌剂)诱发的小鼠耳肿胀和马氨酸脱按酶活性，对强致癌剂苯丙芘诱发的DNA损伤有一定的保护作用。

4、免疫调节作用：甘草酸类具有非特异性免疫调节作用，其主要是增强细胞免疫作用，可增强Mφ吞噬功能，消除抑制性Mφ的抑制活性，还可选择性地增强辅助性T淋巴细胞的增殖能力和活性。甘草酸口服给药时在消化道经细菌及消化酶作用，水解成葡萄糖醛酸和甘草次酸，然后吸收入门静脉。因此，口服甘草酸与注射给药不同，最终进入血液的是甘草次酸，提示可能甘草次酸才是P-450诱导剂。