[发明专利]三氟乙酰基取代的环胺及其衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学技术领域，具体涉及一种三氟乙酰基取代的环胺及其衍生物 的制备方法。

背景技术

三氟乙酰基取代的环胺尤其是三氟乙酰基取代的哌啶是新药研发中一类很重 要的中间体。如John J.Baldwin等人于2007年公开的肾素抑制剂的发明专利中 (WO2006042150A1 and WO2007117560A2)就报道了3-三氟乙酰基哌啶结构作 为制备该类抑制剂的一个重要中间体结构。

目前为止，三氟乙酰基取代的环胺及其衍生物的制备方法主要是通过羰基边 上的碳负离子与三氟乙酸酐或三氟乙酸酯类衍生物反应得到(WO 2008053031 A1；WO2006047528；US2006089496；WO2004064778A2；WO 9906402A1； Organic Preparations and Procedures International，26(2)，249(1994)；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，15(9)，2253(2005)，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，16(15)，4141(2006)，；Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，16(21)， 5584-5589(2006)；Journal of Medicinal Chemistry，50(22)，5339(2007))。

碱：LDA，LiH，等；A，B，C＝N原子或C原子

该方法的局限性在于一定要有一羰基存在，而且反应后生成的产物中，仍然 保持有额外的羰基。

目前为止，直接从通过转换醛基，羧基或酯基为三氟乙酰基的方法制备三氟 乙酰基取代环胺衍生物的方法非常有限。而且都要用到同一种价格昂贵的试剂： (三氟甲基)三甲基硅烷(TMSCF3).但该方法不需要羰基的存在引导，而且 反应后生成的产物中，也不会有有额外的羰基存在。该类方法最早报道于2005 年(US2005234101)。

此后，陆续有两家研究小组报道利用该方法制备三氟乙酰基取代哌啶 (Bulletin of the Chemical Society of Japan，79(7)，1133-1145(2006)， WO2006042150A1 and WO2007117560A2)。

2007年，Jonathan J.Reeves报道了利用三氟醋酸酐，吡啶，甲苯体系直接将 羧基转化为三氟乙酰基的方法(Tetrahedron Letters 48(2007)189)，但是目前还 没有报道直接用于三氟乙酰基取代环胺衍生物的制备。

发明内容

本发明所要解决的技术间题为提供一种三氟乙酰基取代环胺衍生物的制备方 法，尤其是一步法将羧基转化为三氟乙酰基同时在氮原子上进行保护基或取代基 转换。

为此，本发明公开了一种式(I)三氟乙酰基取代环胺衍生物的制备方法，

包括下列步骤：

以式II所示化合物为底物，溶于高沸点溶剂或二氯甲烷，加入三氟醋酸酐、 有机碱，反应生成以式I所示化合物，反应式如下：

其中，R选自：C₁-C₆烷基，芳香基，苄基，R₂CO-，R₃OCO-，Cbz，CF3C(O)-； R₁选自：C₁-C₁₈烷基，羰基；R₂选自：C₁-C₁₈烷基，芳香基，苄基；R₃选自：C₁-C₁₈烷基，芳香基，苄基；n＝0，1，2，3，4，5；在以上基团中，各自可不被取代或被一个 或多个取代基取代。

在一些实施方式中，所述有机碱为吡啶。

在一些实施方式中，所述高沸点溶剂可为甲苯，二甲苯，三甲苯或甲基叔丁 基醚等。