[发明专利]抗流感药物达菲中间体、合成方法及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及达菲的重要中间体、合成方法及其用途，采用较廉价的吡咯为起 始原料，整个操作更加简单、安全。

背景技术

在流感爆发期，口服给药预防和治疗流感是最方便和经济的方法。Relenza 口服无效，生物利用度低、价格昂贵，这就促使人们试图寻求口服有效、可在胃 肠道吸收的高效流感病毒NA抑制剂。1997年Kim等(a.J.Am.Chem.Soc.，1997， 119：681-690；b.J.Med.Chem.，1998，41，2451-2460)通过对唾液酸与NA复合物 过渡态结构的分析，认为如果采用六元碳环代替二氢吡喃环可以增加母环的牢固 程度，可能更易获得强有效抗流感病毒和良好药效的最佳构型，并合成了一系列 全碳六元环流感病毒NA抑制剂。这一想法最终导致了口服新药达菲的发明：

R＝H，GS-4071，IC₅₀＝1nmol/L；

R＝CH₂CH₃，GS-4104，Tamiflu

抗流感药物-潜药 达菲。

达菲(即Oseltamivir，GS-4071)的IC₅₀为1nmol/L(H1N1)，其乙酯GS-4104 在动物实验中显示口服有效，经过临床研究于1999年被定名为Oseltamivir，并 作为第一个口服有效的流感病毒NA抑制剂在瑞士首次上市，用于预防和治疗A 型和B型流行性感冒。达菲是GS-4071的乙酯型前药，可以阻断流感病毒NA对 病毒感染细胞表面的唾液酸残基的裂解，从而抑制新生病毒粒从宿主细胞的释 放。达菲具有很高的口服活性，并经过体内肝酯酶的代谢生成活性的GS-4071， 而产生抑制流感病毒NA的疗效。

目前，达菲由Roche公司研发生产，都是用含有六元碳环的化合物为起始原 料，经多步转化获得所需要的手性中心和构型而完成的半合成品。1997年，Kim 等(a.J.Am.Chem.Soc.，1997，119：681-690；b.J.Med.Chem.，1998，41， 2451-2460)在设计并合成达菲时，采用(-)-shikimic acid(莽草酸)为起始原料， 经如下所示的路线得到达菲：

这条路线中，采用了几次NaN₃为试剂的亲核反应，由于试剂和中间体存在 的爆炸危险，给大规模工业生产带来了危险性。

1998年，Rohloff等(J.Org.Chem.，1998，63：4545-4550)采用相对较为廉价 的(-)-奎宁酸[(-)-quinic acid]为起始原料，经过所示的路线图合成了达菲：

此法可以合成千克级的达菲产品。但是，和kim的路线相似，这条路线同样 两次使用了NaN₃作为试剂。

1999年Roche公司的Federspiel等(Org.Process Res.Dev.，1999，3：266-274) 报道了工业化生产达菲的一些关键步骤的工艺改进。随后，2001年Karpf等(J. Org.Chem.，2001，66：2044-2051)在前人研究的基础上，从环氧化合物A出发在 MgBr₂·OEt催化下用烯丙基胺区域选择性开环氧，后面又利用烯丙基胺选择性开 氮杂三元环反应，最后通过Pd-C催化的反应除去氮原子上的烯丙基保护得到达 菲，路线如下所示：

这一路线第一次采用烯丙基胺代替NaN₃引入氮原子，从而避免了生产中的 爆炸性危险。

2004年，Roche公司的Harrington等(Org.Process Res.Dev.，2004，8：86-91) 报道了达菲的第二条工业合成路线。该小组仍然从环氧化合物A出发，在MgCl₂催化下用大位阻的叔丁基胺区域选择性开环氧，然后用甲基磺酸酯保护C₄-位的 羟基后随即形成氮杂环丙烷，酸催化条件下用二烯丙基胺区域选择性开环并乙酰 化，最后脱除保护就得到达菲，合成路线如下所示：