[发明专利]制备手性环丙基乙炔基叔醇类化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇的方法。

背景技术

依非韦伦化学名为(S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1，4-二氢-4-(三氟甲基)-2H-3，1-氧氮杂萘-2-酮，结构式如下：

依非韦伦1998年获美国FDA批准用于抗人免疫缺陷病毒(HIV)感染，为现行国际艾滋病治疗指导方针推荐的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)类首选药物。依非韦伦联合2个核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)类药物可作为抗HIV感染的一线治疗方案。

(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇是合成依非韦伦的一个关键中间体，其目前报道的合成方法主要有两种：一种是先将5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的氨基保护起来，再在手性诱导试剂的作用下，与环丙基炔锂反应，然后再脱去氨基保护基团得到该中间体，见J.Org.Chem.，1998，63：8536-8543.其合成路线如下所示：

另外一种方法是在二乙基锌和手性诱导试剂以及手性辅助试剂的作用下，5-氯-2-氨基三氟苯甲酮与环丙基乙炔的格氏试剂直接反应得到该中间体，见US6015926.其合成路线如下所示：

这两种方法中用的碱性试剂是丁基锂或二乙基锌，都属于危险化学品，它们与任何形式的水甚至潮湿的空气都会发生强烈放热的化学反应，以至着火，与人体接触也会引起烧伤，所以在工业上操作难度比较大。而且两种试剂价格都比较贵，致使目前合成(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇的成本比较高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于公开一种制备手性环丙基乙炔基叔醇类化合物的方法，以克服上述不足之处。

本发明的合成方法，包括如下步骤：

(a)在有机溶剂中，在碱性试剂作用下，将环丙基乙炔或其衍生物与手性诱导试剂、手性辅助试剂和卤化锌反应，得到锌的络合物；

所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、乙醚、单取代或多取代的烷基苯、苯、二氯甲烷、环己烷或正己烷中的一种以上；

所述碱性试剂选自碱金属氢化物，如氢化钠、氢化锂或氢化钙等，或者是醇钠或醇钾；

所述环丙基乙炔衍生物选自环丙基乙炔的锂盐、钠盐或其格式试剂(比如环丙乙炔氯化镁)；

所述手性诱导试剂选自手性氨醇，优选(1R，2S)-N-吡咯烷基去甲麻黄碱或(+)-N，N-二甲基-α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙胺。

所述手性辅助试剂选自醇类化合物，优选三氟乙醇、三氯乙醇、叔丁醇、新戊醇、三苯基甲醇或甲醇；

所述卤化锌选自氯化锌或溴化锌；

反应温度为10～30℃，反应时间为1～2小时；

优选的：

碱性试剂∶环丙基乙炔或其衍生物＝1∶0.1～0.5(摩尔比)；

碱性试剂∶手性诱导试剂＝1∶0.1～0.3(摩尔比)；

碱性试剂∶手性辅助试剂＝1∶0.1～0.3(摩尔比)；

碱性试剂∶卤化锌＝1∶0.1～0.5(摩尔比)；

(b)将得到的锌络合物与5-氯-2-氨基三氟苯甲酮发生加成反应；

优选的，先在-30～-15℃反应1～2小时，再在-15～-5℃反应2～4小时，然后在-5～5℃反应2～4小时，最后在20～30℃反应2～10小时；

5-氯-2-氨基三氟苯甲酮的制备方法可参考J.Org.Chem.，1998，63：8536-8543；

锌络合物∶5-氯-2-氨基三氟苯甲酮＝1∶0.9～1.1(摩尔比)；

(c)从反应液中收集(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇。

本发明方法中采用的碱性试剂相比丁基锂、二乙基锌要安全得多，而且以便宜的卤化锌作为配体，成本也得到大幅度的降低，适合工业化生产。

本发明还提供了一种纯化手性环丙基乙炔基叔醇类化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(a)将ee％＞80％的(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇溶解于极性溶剂中；

(b)在上述溶液中加入非极性溶剂，使产品呈固体析出，然后收集ee％＞99％的(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇；

或将上述溶液浓缩，于-20～0℃下放置1小时以上，然后收集ee％＞99％的(S)-2-氨基-5-氯-α-环丙基乙炔-α-三氟甲基苯甲醇。