[发明专利]一种制备(3S,5S)-2,3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种新颖的制备(3S，5S)-2，3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯的有机合成方法。 

背景技术

(3S，5S)-2，3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯，具有如式B所示的结构： 

其中，Ac为乙酰基。 

该化合物是一种糖的衍生结构，可以转化为核苷类药物母体，是药物合成领域常用的中间体，特别是在制备治疗细菌感染的抗菌素，抗AIDS药物和癌症的诊断药物中有着广泛的应用。 

目前，该化合物的合成方法需采用硅胶柱分离得到产物(Tetrahedron Vol.50.1994，pp.1435-1448；Journal of Organic Chemistry；38；1973；3622-3623)。由于存在成本高，操作复杂和溶剂用量大等缺点，目前为止，现有的合成该化合物的方法难以在工业化制备中获得令人满意的结果。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的合成(3S，5S)-2，3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯(式B)的方法需采用硅胶柱分离产物，使得溶剂用量大，操作复杂，成本高和难以工业化的缺陷，而提供一种简单可行，成本较低，且适于工业化生产的新方法，此方法还可以达到较高的收率。 

本发明的方法包括如下步骤：惰性气体保护下，在极性有机溶剂中，在质子酸和/或路易斯碱的作用下，将化合物A与乙酰化试剂反应即可； 

其中，Ac为乙酰基。 

其中，化合物B实质上包含两种绝对构型不同的异构体，即包含呋喃母核2-位的乙酰氧基的构型为直立键或平伏键时形成的两种异构体。 

本发明中，所述的乙酰化试剂为能将羟基进行乙酰化，形成乙酸酯的试剂，较佳的为乙酰氯、乙酰溴或醋酐；化合物A与所述的乙酰化试剂的摩尔比较佳的为1∶1.1～1∶20.0，更佳的为1∶3～1∶5。 

所述的质子酸和/或路易斯碱作为催化剂。所述的路易斯碱较佳的为醋酸钠、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、吡啶、喹啉、咪唑和三乙胺等含氮化合物中的一种或多种；化合物A与路易斯碱的摩尔比较佳的为1∶0.05～1∶0.2。所述的质子酸可为无机质子酸(如硫酸、盐酸和磷酸中的一种或多种)和/或有机质子酸(如醋酸、丙酸、对甲苯磺酸和甲磺酸中的一种或多种)，优选醋酸。化合物A与质子酸的摩尔比较佳的为1∶0.25～1∶20.0，更佳的为1∶10～1∶13。 

所述的极性有机溶剂较佳的为N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、苯甲醚、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、醋酸和醋酐中的一种或几种，更佳的以醋酐既作反应物又作溶剂。极性有机溶剂的用量一般可为化合物A质量的3倍到20倍。 

本发明中，所述的惰性气体较可以为氮气和/或氩气；所述的反应的温度较佳的为80～160℃，更佳的为145℃。反应的时间可由检测反应完全为止，优选HPLC和/或LC-MS进行检测，反应时间一般为3～24小时。 

本发明中，还可以通过控制反应温度来控制呋喃2位取代基的直立与平伏的比例。如在油浴加热下，反应温度在145℃以上，反应时间缩短，2位取代基直立与平伏的两种构型比例增大；反应温度在140℃以下，反应时间延长，2位取代基直立与平伏的两种构型比例降低。 

本发明的反应完成后，冷却至5℃～10℃，析出沉淀，沉淀为化合物C，过滤，将滤液减压蒸馏除去反应溶剂和过量的乙酰化试剂，即可得目标化合物(3S，5S)-2，3-二羟基-5-羟甲基四氢呋喃三乙酸酯。较佳的，在减压蒸馏，即除去大部分反应溶剂和乙酰化试剂后，将残留溶液再进行减压精馏，进一步提纯产物。所述的沉淀产物可用水或弱酸洗，以除去残留的催化剂质子酸和/或路易斯碱，所得的化合物C也具有工业应用价值。 

本发明中化合物A的合成方法可参照中国专利申请《脱氧腺苷类化合物的合成方法》，申请号200710036293.9，申请日2007年1月9日，具体如下： 

温度50～120℃下，溶剂中，将如式I所示的酰化溴代腺苷类化合物与还原剂，在自由基引发剂作用下，经脱溴反应，制得如式II所示的酰化脱氧腺苷类化合物；之后在无机碱作用下进行水解反应，即可； 

其中，R为取代或未取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、环戊、环己基、苯基或苄基，优选甲基、乙基、丙基、丁基、苯基或苄基。