[发明专利]一种载有抗肿瘤血管生成药物的多肽修饰的隐形纳米粒及其应用

说明书

【技术领域】

本发明涉及一种隐形纳米粒，具体地说，是关于一种载有抗肿瘤血管生成 药物的多肽修饰的隐形纳米粒及其制备方法和应用。

【背景技术】

恶性肿瘤是威胁人类健康的重大疾病，探索安全有效的抗肿瘤治疗策略是 当今生命科学研究领域极富挑战性的课题。研究表明，肿瘤血管生成 (angiogenesis)与肿瘤的生长、侵袭、转移、复发及预后密切相关，肿瘤组 织中微血管密度已被认为是预测肿瘤转移，复发和预后的重要指标。二十世纪 七十年代，Folkman等提出了通过抑制血管生成治疗肿瘤的设想。在这一理论 的指导下，2004年2月，世界上第一个抗血管生成药物Avastin(基因工程重 组抗VEGF单克隆抗体)获美国FDA批准上市，用于同化疗药物联合治疗转移 性结直肠癌。随后，治疗肾癌的多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼(Nexavar) 和舒尼替尼(Sutent)分别于2005年12月和2006年1月获FDA批准上市。 2006年5月，用于治疗肺癌的重组人血管内皮抑素恩度(Endostar)或我国 SFDA批准在国内上市。肿瘤抗血管生成治疗(antiangiogenic cancer therapy) 被认为是治疗恶性肿瘤最具发展前途的策略之一。

对大多数实体瘤而言，肿瘤血管靶向治疗在多方面优于直接针对肿瘤细胞 的细胞毒药物的普通化疗，主要表现为：(1)治疗“靶”是增殖过程中的肿瘤 血管内皮细胞，因此对不同类型实体肿瘤，包括原发性肿瘤、转移性肿瘤和多 药耐药肿瘤的治疗均有效；(2)肿瘤新生血管内皮细胞遗传性状稳定，产生肿 瘤耐药的机会较小；(3)肿瘤细胞的生长和新陈代谢的维持需要肿瘤血管提供 养料和氧气，某一根毛细血管塌陷，使血流中断，会产生抗血管作用放大的“旁 观者(bystander)”效应，使依赖它支持的周围肿瘤细胞死亡。理论上推算， 每杀死一个肿瘤血管内皮细胞，能够抑制50-100个肿瘤细胞的生长；(4)肿瘤 血管本身是药物作用的靶部位，药物易于到达并在局部形成较高浓度。

肿瘤血管生成主要由血管内皮生长因子(VEGF)与肿瘤新生血管内皮细胞 表面上的VEGFR-2(KDR)受体相互作用介导。通过噬菌体展示技术研究发现， 含有12个氨基酸的名为K237的多肽(序列为HTMYYHHYQHHL)能够特异性的与 肿瘤新生血管上的KDR受体结合。研究表明，K237与KDR结合后，可剂量依赖 性的抑制内皮细胞的生长，显著抑制鸡胚尿囊膜上的血管生成。小鼠抑瘤实验 表明，K237可在体内显著抑制肿瘤的生长和转移。这一机制提示K237多肽可 作为靶向配体特异性地向肿瘤血管内皮细胞递送药物。目前，国内外未见以 K237为靶向头基，介导纳米给药系统(纳米粒、脂质体等)或分子复合物肿瘤 血管靶向系统的研究报道。

紫杉醇(paclitaxel，PTX)是临床首选用于乳腺癌和卵巢癌等妇科肿瘤 治疗的一线和二线化疗药物。由于紫杉醇水溶性低，口服几乎不吸收，临床应 用的主要是紫杉醇注射液，目前在国外以及国内上市的注射剂是以聚氧乙烯蓖 麻油(Cremophor EL)与无水乙醇作为混合溶媒。紫杉醇注射液中含有的聚氧 乙烯蓖麻油易引起机体较为严重的过敏反应，临床使用前通常需要预先给予病 人甾体类激素或抗阻按药以预防过敏反应的发生。当前，寻找不含聚氧乙烯蓖 麻油的紫杉醇制剂是紫杉醇新制剂开发的方向。