[发明专利]一种阿奇霉素衍生物、其中间体及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新化合物、其中间体及其制备方法和应用，具体的涉及一种阿奇霉素衍生物、其中间体及其制备方法和应用。

背景技术

红霉素以其良好的抗菌活性和安全性至今仍然被广泛应用。20世纪80年代，第二代大环内酯类抗生素如克拉霉素、罗红霉素、地红霉素、阿奇霉素等先后问世。这类抗生素较红霉素耐酸性增强、抗菌谱扩大，药物动力学特性得到改善，对革兰氏阳性菌、某些革兰氏阴性菌、支原体等具有强抗菌活性，已广泛用作由这些细菌引起的感染的治疗药。其中某些已在临床用作出色的抗生素。例如，阿奇霉素(参见美国专利USP4,474,768和USP 4,517,359J.Chem.Research(S)(1988)152，J.Chem.Research(M)(1988)1239)其结构如下：

但这些抗生素仍然对大环内酯类耐药菌活性差。目前，细菌对大环内酯类、林可酰胺类抗生素和奎奴普丁(链阳菌素B)的诱导耐药作用(iMLS_B)和内在耐药作用(cMLS_B)正日益盛行，因此，近十年来世界上许多制药公司和研究机构都先后投入到寻找对耐药菌有效的化合物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供了一种新的阿奇霉素衍生物、其中间体及其制备方法和应用。本发明的阿奇霉素衍生物具有较强的抗菌活性，尤其对革兰阳性菌的抗菌活性较强。

发明人发现：现有技术中的15元大环内酯类抗生素具有良好的生物利用度及动力学特性，但对耐药菌的抗菌活性相对较弱，而本发明通过在15元大环内酯类抗生素(即阿奇霉素)的C-4”位上引入酰肼基甲酸酯结构并在11，12位引入环碳酸酯，可以提高15元大环内酯类抗生素(阿奇霉素)对革兰阳性菌的抗菌活性。并且本发明还可以在酰肼基甲酸酯结构上连接芳香环，其可进一步提高本发明的阿奇霉素衍生物对革兰阳性菌的抗菌活性；该芳香环可被任意的推电子基团或吸电子基团随意取代，也可以不被取代。

因此，本发明涉及一种如式I所示的阿奇霉素衍生物或其药学上可接受的盐；

式I

其中，R为被C₆～C₁₀芳基取代或未取代的C₁～C₁₅烷基，卤素取代或未取代的C₆～C₁₀芳基，或者R₆和R₇独自的为C₁～C₄烷基、被1个连接

C₁～C₄烷氧基的羰基取代的C₁～C₄烷基、或者被1～3个C₆～C₁₀芳基取代的C₁～C₄烷基；

R₄和R₅均为氢或者成环使为

本发明中，较佳的，R为被1个苯基取代或未取代的C₁～C₁₅烷基，被1个溴取代或未取代的苯基，或者R₆和R₇独自的为C₁～C₃烷基、被1个连接C₁～C₄烷氧基的羰基取代的C₁～C₃烷基、或者被3个苯基取代的C₁～C₃烷基；

R₄和R₅均为氢或者成环使为

最佳的，当R₄和R₅均为氢时，R为甲基、十五烷基、异丙基、叔丁基、苯基、苄基、或者R₆为甲基、被1个连接甲氧基的羰基取代的甲基、被2个甲基和1个叔丁氧羰基取代的甲基、或者被3个苯基取代的甲基，R₇为甲基；

当R₄和R₅成环使为时，R为甲基、十五烷基、异丙基、苯基、苄基、3-溴代苯基、或者R₆为甲基、被1个甲氧羰基取代的甲基、被2个甲基和1个叔丁氧羰基取代的甲基或者被3个苯基取代的甲基，R₇为甲基。

上述最佳的化合物I即为如下具体化合物：

4”-(2-乙酰基)肼基甲酸酯阿奇霉素(化合物1)、