[发明专利]三氮唑糖苷、酶化学法合成方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及三氮唑糖苷、合成方法制备和用途。

背景技术

近几十年来，随着免疫缺陷患者增多、器官移植和介入性诊断与治疗的广泛 开展、以及抗菌药物和化疗药物的广泛应用，真菌感染的发生率正逐年上升。与 此同时，临床上抗真菌药物的大量使用，使真菌的耐药性也迅速发展。有效的抗 真菌药物品种，尤其是对系统性真菌感染有效的品种非常有限。目前抗真菌药物 按结构主要有以下几类：1)多烯类抗真菌抗生素的代表药物有制霉菌素、两性 霉素B、甲帕霉素、曲古霉素等，主要用于治疗深部真菌感染。2)咪唑类和三 氮唑类。其中，咪唑类抗真菌药物有克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑、噻康唑、 布康唑、硫康唑、奥昔康唑和联苯苄唑等；三氮唑类抗真菌药物有氟康唑、伊曲 康唑和特康唑等。3)烯丙胺类抗生真菌药物代表药物为萘替芬。相对于抗细菌 药物的开发，新品抗真菌药物的开发速度似乎比较缓慢。

据报道，植物中的70％的有效药物成分均为糖苷化合物。糖在药物分子不仅 可以增加水溶性，还可以达到与药物靶标识别的作用。另外，直链醇(C8-C12) 的糖苷具有广谱的抗菌活性(Matsumura，S.；Imai，K.；Yoshikawa，S.；Kawada，K.； Uchibori，T.J.Am.Oil.Chem.Soc.1990，67，996-1001)。含三氮唑的糖苷兼有糖 苷和三氮唑的结构单元，是很有潜力的抗真菌药物的先导化合物。

发明内容

本发明要解决的问题是提供一类含三氮唑糖苷化合物，提供上述化合物的制 备和用途。

本发明提供了一种三氮唑糖苷，其结构式如下所示：

R¹和R²是任意有机官能团；推荐所述的R¹、R²分别选自苄基、C₁～C₂₀的烷基、苯基、COOMe或杂环化合物。

n选自从1到10的整数；k代表1或2。

所述的糖基是单糖基、二糖基。推荐：所述的单糖基为葡萄糖基，半乳 糖基或甘露糖基；所述的二糖基为纤维二糖基或乳糖基。

本发明还提供了上述的三氮唑糖苷的中间体，即含末端炔基或叠氮的糖 苷化合物，其结构式如下所示：

其中，R代表≡、CH₂N₃或-PhN₃，m代表0～10的整数， R³代表OH、Ph或C₁～C₆的烷基，Ph代表苯基、C₁～C₆的烷基取代的苯基或卤 素取代的苯基，式中糖基、n如前所述。

本发明提供了一种两步法合成三氮唑糖苷化合物方法。该方法可采取两 步法或一锅法。首先，含炔基和叠氮基的醇在糖苷酶催化下生成糖苷化合物；含 末端炔基/叠氮的糖苷化合物和有机叠氮/炔在一价铜的催化下加成环化生成三氮 唑糖苷。

所述的含炔基或叠氮基的醇为R代表≡、CH₂N₃或 -PhN₃，m代表0～10的整数，R³代表OH、Ph或C₁～C₆的烷基，Ph代表苯基、 C₁～C₆的烷基取代的苯基或卤素取代的苯基；所述的含末端炔基或叠氮的糖苷化 合物为糖基推荐或所述的糖基为如前 所述的单糖基、二糖基；R如前所述，n如前所述；所述的有机叠氮或炔为R¹-N₃、 或式中R¹和R²如前所述。

推荐：所述的糖苷酶活力单位与糖与含炔基/叠氮基醇的毫摩尔比为60～600 U∶1∶2～20，反应温度为15～50℃，反应时间4～72小时；所述的含末端炔基或叠 氮的糖苷化合物、有机叠氮或炔、一价铜用量摩尔比依次为1∶1.1～2∶0.1～0.2，反 应温度为20～100℃，反应时间4～24小时。

所述的糖苷酶推荐为葡萄糖苷酶、半乳糖苷酶或甘露糖苷酶。推荐所述的 糖苷酶为桃仁糖苷酶、苹果种子糖苷酶、巴达木种子糖苷酶、杏仁糖苷酶或枇杷 种子糖苷酶。

所述的一价铜推荐二价铜与抗坏血酸钠或铜粉反应生成。