[发明专利]一种α-烷氧基-β-氨基酯衍生物的合成方法

说明书

技术领域

一种α-烷氧基-β-氨基酯衍生物的合成方法，涉及一种合成抗癌药物中间体的工艺，属于药物化工技术领域。

背景技术

α-烷氧基-β-氨基酯衍生物是一类构建天然产物的重要骨架结构，在肽酶抑制剂amastatin(阿吗他定)和bestatin(乌苯美司)结构中均有此类似的骨架结构，另外在抗癌药物紫杉醇中也有类似的结构骨架。紫杉醇是从红豆杉属植物中提取的一种具有高效抗肿瘤活性的物质，对乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等均有良好的疗效，是目前治疗该类型疾病的主要药物之一。生产紫杉醇的方法有天然提取、植物细胞培养和化学合成等。其中，从红豆杉属植物的针叶中提取紫杉醇的母环部分——巴卡亭III和10-去乙酰基巴卡亭III(10-DAB)，再与化学合成的C-13侧链链接的半合成方法是当前广泛采用的生产紫杉醇的方法。在半合成工艺中，合成光学活性的C-13侧链——(2R，3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸是至关重要的一步。而α-烷氧基-β-氨基酯衍生物可通过脱烷氧基，水解等步骤转换成具有类似骨架的物质。近年来，研究发现一些紫杉醇类似物具有更好的抗癌活性。因此合成一系列C-13侧链的类似物与10-DAB对接，通过组合化学的手段有可能筛选出更有效，有针对性的抗癌药物。

现有技术α-烷氧基-β-氨基酯衍生物的化学合成方法是多步骤合成法，余文鳌等人以苯甲醛和氯乙酸乙酯为原料，经Derzen缩合，叠氮化，催化氢化多步来实现其非对映异构体的合成(厦门大学学报(自然科学版)1999.38.20)该方法缺点在于步骤多，产率低，操作繁琐。

由于多组分反应具有高灵活性，高选择性，高原子经济性，高探索能量和易操作性等特点，近年来随着原子经济性概念的日益发展，多组分反应越来越成为研究的热点。将多组分反应应用于药物合成领域具有很广阔的前景。徐新芳等(Chem.Commun.2008，6564-6566)报道了用重氮化合物、醇、醛和胺在手性质子酸和Rh₂(OAc)₄共同催化的四组分反应，一步法制备出一系列的高对映选择性的α-羟基-β-氨基酸衍生物。其不足之处在于首先胺、醛以及手性质子酸要在硫酸镁以及4分子筛等脱水剂的条件下搅拌12小时，以使得醛与胺反应生成亚胺，这说明手性质子酸的活化能力还不够强，其次反应要在-20℃的低温条件下反应，第三，所使用的底物中的醛均为芳香醛。

发明内容

本发明的目的在于提供一种操作简单，反应条件温和，原料来源广的α-烷氧基-β-氨基酯衍生物合成方法。具体是用重氮化合物、烷氧基钛、邻氨基酚和醛在醋酸铑催化下的四组分反应，一步法制备出一系列具有两个手性中心的α-烷氧基-β-氨基酯衍生物。

为了达到上述目的，我们使用烷氧基钛作为醇的替代物。由于烷氧基钛可以作为一种路易斯酸对该反应体系起到活化的作用，反应过程中加入少量硫酸镁以及4分子筛作为脱水剂，仅在室温下搅拌2～3个小时即可形成原位亚胺。另外胺不是使用普通的芳香胺，而是采用邻位上羟基活化过的芳香胺，其目的仍然是增强反应底物的活性，并且可以经过衍生脱去芳基获得自由的胺基。在醋酸铑催化下重氮分解为金属卡宾，与烷氧基钛首先生成氧叶立德中间体，醛与邻氨基酚原位生成的亚胺进而捕捉该活性中间体得到反应产物，在反应过程中，烷氧基钛同时作为路易斯酸对反应体系进行活化。反应机理中参与氧叶立德捕捉的是醛与邻氨基酚原位生成的亚胺。反应仅需要在室温下即可进行，条件更为温和，并且醛的范围可以扩展到脂肪醛。

本发明设计合成的α-烷氧基-β-氨基酯衍生物的通式是：

其中：Ar₁为苯基，或各类取代苯基

Ar₂为邻羟基苯基

R₁为烷氧基

R₂为苯基，或各类取代苯基。

本发明合成的α-烷氧基-β-氨基酯衍生物的反应方程式：

其中：Ar₁为苯基，或各类取代苯基

Ar₂为邻羟基氨基

R₁为烷氧基

R₂为苯基，或各类取代苯基。

本发明的α-烷氧基-β-氨基酯衍生物的合成方法如下：