[发明专利]制备(3R,5S)-3,5-O-亚异丙基-3,5,6-三羟基己酸衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备(3R，5S)-3，5-O-亚异丙基-3，5，6-三羟基己酸衍生物的方法。

背景技术

(3R，5S)-3，5-O-亚异丙基-3，5，6-三羟基己酸衍生物是一种用于制备作为高胆固醇血症 和高脂血症的抑制剂例如瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)，匹伐他汀(Pitavastatin)的关键中间 体。结构式如式(1)所示：

(1)

其中：R代表氢，饱和-C₁-C₅-烷基，不饱和-C₂-C₅-烷基或苄基等。

在众多制备所述衍生物(1)的方法中，延长碳链是关键步骤，目前碳链延长的方 法有US 5,278,313中所述的使用乙酸叔丁基锂，该试剂必须现用现制备，且需要使用丁基 锂在无水、低温条件下操作；US 4,983,759中所使用的是价格昂贵的溴代乙酸叔丁酯， 且需要无水操作；US 5,214,197中所使用的丙二酸单叔丁酯镁盐，该试剂需要多步操作 现用现制备，且制备过程需要无水操作以及价格较高的氯化镁。基于上述原因，以上三 种碳链延长试剂均不适用于大规模的生产，因此，如何找到一种价格便宜、反应条件温和 的碳链延长试剂用于关键中间体(1)的生产具有重要意义。

专利US 5,214,197报道以苹果酸为起始原料，以丙二酸单叔丁酯镁盐为碳链延长试 剂的方法制得化合物(1)(SchemeI)。其反应路线如下：

在关键步骤化合物(2)延长碳链制备化合物(4)的过程中主要有两个问题：1) 化合物(2)与羰酰二咪唑(CDI)反应后未经纯化，致使杂质影响后面的反应，2)丙 二酸单叔丁酯镁盐需要多步操作现用现制备，且制备过程需要无水操作以及价格较高的 氯化镁。基于上述原因，原路线不适合放大生产。

发明内容

本发明的目的是公开一种制备(3R，5S)-3，5-O-亚异丙基-3，5，6-三羟基己酸衍生物的方 法，以克服现有技术存在的上述缺陷。

本发明的方法，包括如下步骤：

1、将L-苹果酸保护羟基的化合物(2)与CDI在溶剂中反应制得(S)-2，2-二甲基-5- 氧代-1，3-二氧杂-4-乙酰基咪唑，为化合物(3)；

所述的L-苹果酸保护羟基的化合物(2)可以采用Tetrahedron Letters，Vol.28，No.15，pp1685-1688文献报道的方法进行制备。

所述溶剂选自氯代溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂或腈类溶剂；

所述氯代溶剂优选二氯甲烷或氯仿等，所述醚类溶剂优选四氢呋喃、二氧六环、乙 醚、丙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚，所述酯类溶剂优选乙酸乙酯或乙酸丁酯等，所述腈 类溶剂优选乙腈或丙腈；

在该步反应中，CDI的摩尔用量为化合物(2)的1-3倍，优选1.5倍；

反应温度为10～70℃，优选20～40℃；

反应时间为1～5小时；

2、将化合物(3)与米氏酸在溶剂中、催化量的碱性催化剂存在下反应，制得(S)-2-(4’- 氧代-3’，4’-O-亚异丙基-3’，4’-二羟基-1’-羟基-烯)-丙二酸环亚异丙酯，为化合物(4)；

所述溶剂选自氯代溶剂、醚类溶剂、酯类溶剂或腈类溶剂；

所述氯代溶剂优选二氯甲烷或氯仿等，所述醚类溶剂优选四氢呋喃、二氧六环、乙 醚、丙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚，所述酯类溶剂优选乙酸乙酯或乙酸丁酯等，所述腈 类溶剂优选乙腈或者丙腈；

所述碱性催化剂选自仲胺或叔胺等，优选咪唑、吡啶、三乙胺或二异丙基乙基胺；

碱性催化剂的摩尔用量是化合物(3)的1-3倍，优选1倍；

米氏酸的重量用量是化合物(3)的1-3倍，优选1倍；

反应的温度为0～80℃，优选0～50℃，反应时间1～48h，优选3～15h；

3、将化合物(4)和过量的ROH在回流状态下反应制得(S)-3，6-二氧代-5，6-亚异丙 基-5，6-二羟基己酸叔丁酯，为化合物(5)；

所述ROH充当反应物和溶剂，其中，R为饱和-C₁-C₅-烷基或苄基，优选的ROH为 甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或苯甲醇，最优选叔丁醇，反应时间2～20h，优选5h；