[发明专利]一种用于合成抗癌药物的医药中间体6-氯-5-氟吲哚的制备

权利要求书

1.一种用于合成抗癌药物的医药中间体6-氯-5-氟吲哚的制备，包括：

(1)在质量浓度98％浓硫酸中滴加3-氟-4-氨基甲苯至溶解澄清后，降温至-10～-5℃， 再加入质量浓度65％浓硝酸混合均匀，将混合液倒入冰浴中搅拌至融化，调节pH值至 6.8～7.2，经过滤、甩干、洗涤，于35～45℃下干燥18～22h，得淡黄色固体3-氟-4-氨基-6- 硝基甲苯；

(2)将3-氟-4-氨基-6-硝基甲苯与质量浓度36.5％的浓盐酸混合，搅拌溶解，降温至-5～0 ℃，加入浓度为160～180g/L的亚硝酸钠的水溶液，然后将反应液倒入含有CuCl与质量浓 度36.5％浓盐酸的混合体系中，搅拌加水稀释，经过滤、甩干、洗涤，于20℃干燥得灰白 色固体3-氟-4-氯-6硝基甲苯；

(3)将3-氟-4-氯-6硝基甲苯与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛DMF·DMA溶解于4A 分子筛干燥的DMF体系中，升温加热至140℃，搅拌3h，冷却至室温，过滤后向滤液中 加水搅拌至有红色固体析出，再经过滤、甩干、洗涤，于30℃干燥24h，得红色固体2-(2-(N，N- 二甲基氨基)乙烯基)-4-氟-5-氯-硝基苯；其中4A分子筛保留在反应体系中；

(4)将2-(2-(N，N-二甲基氨基)乙烯基)-4-氟-5-氯-硝基苯、还原铁粉和质量浓度99％的 冰醋酸按3～4kg∶1～3kg∶25L的比例混合，加热至60℃搅拌8h，待红色原料消失后，冷 却至室温，经过滤和减压蒸馏，将残余物溶解于二氯甲烷中，清水萃取洗涤，蒸去二氯甲 烷，再加入甲苯加热至80℃，用石油醚重结晶后，即得白色晶体6-氯-5-氟吲哚。

2.根据权利要求1所述的一种用于合成抗癌药物的医药中间体6-氯-5-氟吲哚的制备，其 特征在于：所述步骤(1)中的浓硫酸与3-氟-4-氨基甲苯的比例为5～7L∶1kg，浓硝酸的 加入量相对于3-氟-4-氨基甲苯的质量比为0.5～1∶1。

3.根据权利要求1所述的一种用于合成抗癌药物的医药中间体6-氯-5-氟吲哚的制备，其 特征在于：所述步骤(2)中的浓盐酸与3-氟-4-氨基甲苯的比例为10～12L∶1kg；亚硝酸 钠与3-氟-4-氨基-6-硝基甲苯的质量比为1∶1.5～3。

4.根据权利要求1所述的一种用于合成抗癌药物的医药中间体6-氯-5-氟吲哚的制备，其 特征在于：所述步骤(3)中的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛DMF·DMA是经过4A活 化分子筛干燥的。

5.根据权利要求1所述的一种用于合成抗癌药物的医药中间体6-氯-5-氟吲哚的制备，其 特征在于：所述步骤(3)中的3-氟-4-氯-6硝基甲苯与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛DMF· DMA的比例为2kg∶2～3L，3-氟-4-氯-6硝基甲苯与4A分子筛干燥的DMF的比例为 2kg∶8～12L，4A分子筛保留在反应体系中。

6.根据权利要求1所述的一种用于合成抗癌药物的医药中间体6-氯-5-氟吲哚的制备，其 特征在于：所述步骤(4)中的甲苯的用量相对于2-(2-(N，N-二甲基氨基)乙烯基)-4-氟-5-氯 -硝基苯的体积质量比为1L∶1～1.5kg；石油醚的用量相对于2-(2-(N，N-二甲基氨基)乙烯 基)-4-氟-5-氯-硝基苯的体积质量比为6L∶1～1.5kg。