[发明专利]一种用于合成抗癌药物的医药中间体6-氯-5-氟吲哚的制备

说明书

技术领域

本发明属医药中间体含氟吲哚的制备领域，特别是涉及一种用于合成抗癌药物的医药 中间体6-氯-5-氟吲哚的制备。

背景技术

目前，由于6-氯-5-氟吲哚是制备用于抗癌新型药物的重要中间体，几大制药企业都有 治疗抗胰腺癌新药的研发项目，很多已经进入临床阶段，因此，该中间体的需求逐渐旺盛 起来，具有较大出口创汇潜力。如制备葛兰素史克公司新药“GSK-3βinhibitor”，使用本 中间体，经过简单反应即可得到最终原料药，能有效简化药物生产工艺。

但如今已知许多制备6-氯-5-氟吲哚的方法，1：(Tetrahedron Letters Volume 43，Issue 42， 14October 2002，Pages 7581-7583)2：(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters Volume 14， Issue 9，3May 2004，Pages 2367-2370)文献中都提及相关合成方法，但合成工艺都只能实 现实验室小量克级别合成，工艺很难放大，后处理复杂，产率不高，污染较大，产业化价 值不大。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种用于合成抗癌药物的医药中间体6-氯-5-氟吲 哚的制备，本发明的制备工艺具有操作简单，对环境友好，产率高，成本低等优点；该方 法得到的目标化合物纯品6-氯-5-氟吲哚纯度达到97％以上，总产率在50％以上。

本发明的反应方程式如下：

本发明的一种用于合成抗癌药物的医药中间体6-氯-5-氟吲哚的制备，包括：

(1)在质量浓度98％浓硫酸中滴加3-氟-4-氨基甲苯至溶解澄清后，降温至-10～-5℃， 再加入质量浓度65％浓硝酸混合均匀，将混合液倒入冰浴中搅拌至融化，调节pH至 6.8～7.2，再依次经过滤、甩干、洗涤，于35～45℃下干燥18～22h，得淡黄色固体3-氟-4- 氨基-6-硝基甲苯；

(2)将3-氟-4-氨基-6-硝基甲苯与质量浓度36.5％的浓盐酸混合，搅拌溶解，降温至-5～0 ℃，加入浓度为160～180g/L的亚硝酸钠的水溶液，然后将反应液倒入含有CuCl与质量浓 度36.5％浓盐酸的混合体系中，搅拌加水稀释，再经过滤、甩干、洗涤，于20℃干燥得灰 白色固体3-氟-4-氯-6硝基甲苯；

(3)将3-氟-4-氯-6硝基甲苯与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛DMF·DMA溶解于分 子筛干燥的DMF体系中，升温加热至140℃，搅拌3h，冷却至室温，过滤后向滤液中加 水搅拌至有红色固体析出，再经过滤、甩干、洗涤，于30℃干燥24h，得红色固体2-(2-(N，N- 二甲基氨基)乙烯基)-4-氟-5-氯-硝基苯；

(4)将2-(2-(N，N-二甲基氨基)乙烯基)-4-氟-5-氯-硝基苯、还原铁粉和质量浓度99％的 冰醋酸按3～4kg∶1～3kg∶25L的比例混合，加热至60℃搅拌8h，待红色原料消失后，冷 却至室温，经过滤和减压蒸馏，将残余物溶解于二氯甲烷中，清水萃取洗涤，蒸去二氯甲 烷，再加入甲苯加热至80℃，用石油醚重结晶后，即得白色晶体6-氯-5-氟吲哚。

所述步骤(1)中的浓硫酸与3-氟-4-氨基甲苯的比例为5～7L∶1kg，浓硝酸的加入量 相对于3-氟-4-氨基甲苯的质量比为0.5～1∶1；

所述步骤(2)中的浓盐酸与3-氟-4-氨基甲苯的比例为10～12L∶1kg；亚硝酸钠与3- 氟-4-氨基-6-硝基甲苯的质量比为1∶1.5～3；

所述步骤(3)中的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛DMF·DMA是经过4A活化分子 筛干燥的；

所述步骤(3)中的3-氟-4-氯-6硝基甲苯与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛DMF·DMA 的比例为2kg∶2～3L，3-氟-4-氯-6硝基甲苯与分子筛干燥的DMF的比例为2kg∶8～12L；

所述步骤(4)中的甲苯的用量相对于2-(2-(N，N-二甲基氨基)乙烯基)-4-氟-5-氯-硝基苯 的体积质量比为1L∶1～1.5kg；石油醚的用量相对于2-(2-(N，N-二甲基氨基)乙烯基)-4-氟-5- 氯-硝基苯的体积质量比为6L∶1～1.5kg。