[发明专利]地西他滨的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物的制备方法。具体涉及一种抗肿瘤细胞生长 药物地西他滨的制备方法。

背景技术

地西他滨是一种能有效抑制肿瘤细胞生长的2′-脱氧胞苷类似物，化学 名为：5-氮杂-2′-脱氧胞苷，结构式如下式I：

式I

地西他滨(Decitabine)分别于2006年4月和5月由欧洲EMEA 和美国FDA批准上市，是用于治疗原发性和继发性骨髓增生异常综 合征(MDS)的药物，它能在体内转化为5-单磷酸脱氧胞苷类似物， 在DNA聚合酶作用下掺入DNA中，抑制DNA合成，抑制DNA甲 基化，从而抑制肿瘤细胞的生长，有抗肿瘤作用。目前对这种药物的 研究正受到极大关注。

文献(中国医药工业杂志2007，38(7)468-469)报道了地西他 滨的制备方法，以2-脱氧-D-核糖为起始原料，经酯化得到1，3，5-三乙 酰氧基-2-脱氧-D-核糖(式VI)，然后在三甲基硅三氟甲磺酸酯 (TMSOTf)的存在下，与2，4-二-(三甲基硅)-5-氮杂胞嘧啶(式IV) 反应得到3′，5′-二乙酰氧基-5-氮杂-2′-脱氧胞苷(式V)，最后在氨气 的甲醇溶液中醇解得到产物地西他滨(式I)。

该制备方法存在的问题是：

(1)文献(Journal of Medicinal Chemistry，1985，28(7)904-910)报道 2-脱氧-D-核糖酯化时会产生30-40％左右的六元核苷(式VIII)，此副产 物不易去除，对后面的纯化带来很大困难，反应收率较低。

式VIII

(2)式V到式I的过程中，采用柱色谱纯化得到地西他滨(式I)， 不易工业化。

文献(J.Org.Chem.1970，35(2)：491-495)报道了地西他滨的另 一制备方法，以1，3，5-三乙酰基-2-脱氧-D-核糖(式VI)为起始原料，

在乙醚溶剂中和氯化氢气体反应得到α-氯代-3，5-二乙酰氧基-2- 脱氧-D-核糖(式VII)；式VII和式IV反应得到式V，最后在氨气的乙醇 溶液中醇解得到产物地西他滨(式I)。

该制备方法存在的问题是：(1)式VII到式V的反应时间为4天，反应 周期长；(2)式VII到式V的反应采用多次柱色谱纯化，不易工业化； (3)式V到式I过程中，反应时间为5天，反应周期长；(4)式V到 式I过程采用柱色谱纯化，不易工业化；(5)总收率很低，低于5％， (6)成本太高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述不足之处，设计一种反应 步骤短、工艺条件简单、原料便宜易得、成本低的地西他滨的制备方 法。

本发明提供了一种地西他滨的制备方法，该方法包括下列步骤：

a)以1-甲基-2-脱氧-D-核糖(式II)为起始原料，在吡啶存在条 件下与醋酸酐在0-30℃反应10-15小时，得到1-甲基-3，5-二乙酰氧 基-2-脱氧-D-核糖(式III)：

其中式II化合物与醋酸酐和吡啶的摩尔比为1∶2～4∶2～8，优选1∶3∶ 6。

b)式III化合物与2，4-二-(三甲基硅)-5-氮杂胞嘧啶(式IV)在路 易斯酸作用下于有机溶剂中0-25℃反应5-18小时，得到3′，5′-二乙酰氧 基-5-氮杂-2′-脱氧胞苷(式V)；

其中路易斯酸为无水四氯化锡，三甲基硅三氟甲磺酸酯 (TMSOTf)，优选无水四氯化锡；溶剂为二氯甲烷，1，2-二氯乙烷， 优选1，2-二氯乙烷；式III化合物与式IV化合物和路易斯酸的摩尔比为 1∶1～2∶1～2，优选1∶1.05∶1.05；反应温度为0～25℃。

c)式V化合物在D315大孔弱碱性阴离子交换树脂作用下室温反应2-6 小时得到地西他滨(式I)，式V化合物与D315大孔弱碱性阴离子交 换树脂的质量比为1∶1～2，优选1∶1。

本发明方法制备的地西他滨，经检测符合药典标准。