[发明专利]一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法。

背景技术

5-氨基酮戊酸盐(ALA)是一种光动力治疗的药物。

光动力治疗(PDT)是指给予药物(光敏剂)之后，在一定波长的光照射下，才产生治疗作用的一种新兴的治疗方法。该疗法毒性低，不影响其他治疗，无药物耐受性，且治疗时间短，现已广泛用于治疗传统疗法无效或副作用大的癌肿。

5-ALA是近年来研发的第二代光敏剂，它是生物体的内源性物质，是动物血红素和植物叶绿素生物合成的前体，在临床上可用于痤疮，各种皮肤病，膀胱癌，尖锐湿疣，光化性角化病等的治疗。具有应用广泛，副作用小，价格相对较低等优点，给推广应用提供了广阔的前景。

现有技术中，如文献(Ha et al.1994，Selective Bromination of Ketoness.A ConvenientSynthesis of 5-Aminolevulinic Acid，Synthetic Communications 24(18)：2557-2562.)中披露的技术，该方法是以乙酰丙酸为原料，经溴化，叠氮化，氢解反应而得5-氨基酮戊酸盐酸盐(或称：盐酸氨基乙酰丙酸)的方法，此方法虽然原料简单易得，但使用剧毒的叠氮化钠，工业生产不安全；同时，文献(MacDonald，S.F.1974，Methyl 5-bromolevulinate[J].CanadianJournal of Chemistry，52(18)：3257-3258.)中还公开了一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐(或称：盐酸氨基乙酰丙酸)的方法，该方法以乙酰丙酸为原料，经溴化，盖伯瑞尔反应，水解反应制备而得，该方法原料易得价廉，未经叠氮化，最适合工业化生产，但在乙酰丙酸溴化过程中，产生大量副产物(3-溴取代产物)，需通过柱层析或高真空精馏的方法来分离提纯，而因溴代物对人体有较大的刺激性，上述分离过程会对操作人员造成不同程度的伤害。

专利EP483,714中也公开了一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，该方法以呋喃甲胺为起始原料，经还原，酰亚胺化，钌催化氧化，水解反应制备而得，此方法采用了贵金属钌作催化氧化，成本很高；同时该方法的反应收率低(仅为37％)，变相增加了成本，故也不可取。

另外，如文献(Anwar，S.；Pfaltz，A.1984，Synthesis of alpha-aminoketones via selectivereduction of acyl cyanides.，Tetrahedron Lett 25(28)，2977)中公开的技术是以丁二酸酐为起始原料，经单酯化，酰氯化，氰化，还原，水解反应而得5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，该方法原料简单易得，但是使用剧毒物质氰化物进行氰化，造成污染，尤其是工业化生产的时候，不安全的同时还有可能为周围环境造成极大危害。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法。

本发明的制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，包括以下步骤：

1)以丁二酸酐为原料，与甲醇进行单酯酯化，得到化合物A1(丁二酸单甲酯)，反应通式如下：

2)惰性气氛中，将步骤1)中制备的化合物A1(丁二酸单甲酯)在N，N-二羰基咪唑的作用下在四氢呋喃中与丙二酸单乙酯钾盐发生缩合反应，得到化合物A2(1-乙基6-甲基3-氧代己二酯)，反应通式如下：

3)将步骤2)中制备的化合物A2(1-乙基6-甲基3-氧代己二酯)在冰乙酸作用下与亚硝酸钠发生羟胺化反应，得到化合物A3((E)-1-乙基6-甲基2-(羟亚氨基)-3-氧代己二酯)，反应通式如下：

4)将步骤3)中制备的化合物A3((E)-1-乙基6-甲基2-(羟亚氨基)-3-氧代己二酯)经Zn粉还原，生成化合物A4(1-乙基6-甲基2-乙酰氨基-3-氧代己二酯)，反应通式如下：

5)将步骤4中制备的化合物A4(1-乙基6-甲基2-乙酰氨基-3-氧代己二酯)在盐酸溶液中水解，制备成最终产物5-氨基酮戊酸盐酸盐，反应通式如下：

优选的，步骤1)中，反应时间为2小时～2.5小时，反应温度为75℃～77℃，丁二酸酐与甲醇的摩尔比为：丁二酸酐∶甲醇＝1∶2.5～3。