[发明专利]一种替比夫定的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种替比夫定的制备方法技术领域。

背景技术

乙型病毒性肝炎(简称乙型肝炎)是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的肝脏炎性损害。目 前临床的抗乙型肝炎病毒代表药物为干扰素和多种核苷类抗病毒药物如拉米夫定、泛昔洛 韦、阿德福韦酯等。替比夫定是由Idenix Pharmaceuticals公司研发，2006年在瑞士以商品名 Sebivor上市。2007年中国药品食品监督管理局批准该药用于治疗慢性乙型肝炎病毒。替比 夫定是FDA批准的第四个用于治疗慢性乙型肝炎的药物，临床上用于治疗成人慢性乙型肝 炎、失代偿肝硬化，效果优于拉米夫定，且耐受性高、安全性好，是一个较有开发前景的核 苷类药物。替比夫定的化学名称为1-(2-脱氧-β-L-呋喃型核糖基)-5-甲基-2，4-(1H，3H)-嘧啶二 酮，结构如下：

替比夫定的合成方法很多，文献报道的主要有以下两类：

(一)糖苷化方法

糖苷化法为制备替比夫定的常用方法，一般以2-脱氧-L-核糖为起始原料，经三步反应生 成1-氯-2-脱氧-3，5-二-O-对甲苯甲酰基-α-L-呋喃核糖，再与双三甲基硅烷基胸腺嘧啶进行糖 苷化反应，脱除糖基上保护基即得替比夫定。[参考文献：Fujimori，S.；Iwanami，N.；Hashimoto，Y.； Shudo，K；A conventient and stereoselective synthesis of 2′-deoxy-β-L-ribonucleosides. Nucleosides & Nucleotides，1992，11(2-4)，341]该方法中原料2-脱氧-L-核糖由于自然界中不存 在，需要人工合成，亦有多种合成方法报道，但是收率均较低。糖苷化反应中，由于糖基2- 位脱氧，生成的核苷为α、β混合物，不易分离，影响了终产物的纯度。反应路线报道如下：

其中，2-脱氧-L-核糖的合成路线综述可参见文献[“2-脱氧-L-核糖的合成方法概述”，韩 素辉、渠桂荣和李永，有机化学，2005，25(5)，526-531]

(二)糖基2-位脱氧法

US6395716报道了以2′-O-乙酰基-3′，5′-二-O-苯甲酰基-β-L-阿拉伯尿苷为起始原料，根据 其2′-位酸性较强的性质，用水合肼单脱2′-保护基，再利用自由基反应脱氧，碱基5-位进行 碘代，甲基化反应，脱去糖上保护基得替比夫定。该路线步骤较长，由于选用了尿嘧啶进行 糖苷化反应，生成的核苷碱基需要进行甲基取代，较为复杂。反应路线如下：

WO2001034618报道了一条最短的合成替比夫定的路线，该方法是以5-甲基-L-尿苷为 原料，先保护3′，5′-羟基，2′-位羟基进行硫酰化，在自由基反应条件下脱氧，得到硅烷化-L- 胸苷，脱除硅烷基保护得替比夫定。该路线反应步骤短，思路清晰，但是由于硅烷化保护试 剂(TIPDSCl)价格昂贵，该路线目前难以工业化。其反应路线如下：

WO2005003374报道了一条新方法制备替比夫定，即采用双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠 (Red-Al)还原2，2′-脱水-5-甲基尿苷，生成2′-脱氧-β-L-核苷，但是由于Red-Al试剂价格昂贵， 工业化也难以开展。

可见，替比夫定具有良好的药用前景，但是开发一条既经济、又安全的制备替比夫定的 方法仍是本领域技术人员亟待解决的技术问题之一。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备替比夫定的新方法，使用该方法合成替比夫定克服了现有 技术的上述缺陷，非常适合工业化生产，收率比现有技术要高，且避免了金属催化剂的使用， 降低了成本，减少了污染。

本申请人经过多次实验，发现了一条合适的替比夫定制备方法，利用该方法来制备替比 夫定，不仅反应稳定、收率高，而且反应条件温和，经济有效。具体的制备方法如下所示：

一种替比夫定的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：式(I)化合物与酰化试剂在溶剂中反应，生成式(II)化合物：

其中，X代表卤素，R代表烷酰基；

步骤二：式(II)化合物与次亚磷酸或次亚磷酸盐、碱、自由基引发剂在溶剂中反应脱卤， 生成式(III)化合物：