[发明专利]一种去除法罗培南钠残留钯的方法

说明书

技术领域

本发明属药物化学领域，涉及一种去除法罗培南钠残留钯的方法，具体涉及一种去除法罗培南钠粗品中高含量的残留钯的方法。

背景技术

式(I)法罗培南钠是由日本Suntory公司开发的青霉烯类抗生素，于1997年首次在日本上市，其化学名为：(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-3-[(2R)-2-四氢呋喃基]-4-硫代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐，通常为带2.5个水分子。该药具有抗菌谱广、抗菌活性强，对β-内酰胺霉稳定的特点。其既可口服又可供注射，并高效抑制革兰氏阳性、阴性菌和厌氧菌。

欧洲专利199446、中国专利101125857A和韩红娜等(中国医药工业杂志2001，32：339-341)披露了以(3R，4R)-3-[(R)-1-叔基二甲基硅氧乙基]-4-(R)-乙酰氧基]氮杂环丁-2-酮(II)或(3R，4R)-3-[(R)-1-叔基二甲基硅氧乙基]-4-(R)-苯磺酰基]氮杂环丁-2-酮(III)为起始原料，经硫代、酰胺化、置换、Wittig环化、O-硅烷基的裂解、脱保护基合成法罗培南钠的工艺方法。此法使用四(三苯基膦)钯为催化剂，在异辛酸钠的作用下进行(5R，6S)-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯中烯丙基的脱除。朱雪焱等(中国医药工业杂志2007，38：174-176)描述了以化合物(II)为起始原料，经硫代、酰胺化、Wittig环化、O-硅烷基的裂解、脱保护基合成法罗培南钠的方法。此法在5，5-二甲基-1，3-环己二酮为烯丙基捕捉剂的存在下，以醋酸钯为催化剂进行(5R，6S)-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯中烯丙基的脱除而制得法罗培南钠。世界专利2008035153报道了与朱雪焱等相类似的方法，即以化合物(II)为起始原料，经硫代、酰胺化、Wittig环化、O-硅烷基的裂解、脱保护基合成法罗培南钠。所不同的是，此法以钯/碳为催化剂，利用催化氢化法进行(5R，6S)-[(1R)-1-羟乙基]-2-[(2R)-四氢呋喃-2-基]青霉烯-3-羧酸烯丙酯中烯丙基的脱除而制得法罗培南钠。以上所述方法的严重缺陷在于：钯(零价或二价)催化剂的使用都将导致了法罗培南钠粗产品中有重金属钯的残留，其残留量为200～2000ppm。即便经反复精制也难以达到中国药典2005年版二部附录VIII H第二法所规定的重金属不得过百万分之二十，更不用说是满足EMEA/CHMP标准-重金属不得过百万分之十。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种去除法罗培南钠残留钯的方法，尤其是一种去除法罗培南钠粗品中高含量的残留重金属钯的方法。

本发明将法罗培南钠粗品(其中钯含量为200～2000ppm)的醇溶液或水溶液，在适当的温度下与活性炭进行搅拌吸附一定的时间后，将所过滤的滤液减压回收醇溶剂，用去离子水溶解剩余物，或直接往法罗培南钠粗品的水溶液经过滤后所得的滤液中，缓慢滴加适量的有机溶剂即析出法罗培南钠水合物，其钯残留量在10ppm以下。

在本发明中，所用的醇为甲醇、乙醇和异丙醇等，优选为甲醇或乙醇。这些醇具有价廉易得，来源广泛等优点。

在本发明中，所用活性炭为医药类(767针剂类、302药用类、862型、783型、725型活性炭)和食品工业类(301活性炭、303型活性炭)等；本发明优选767针剂类和725型医药级活性炭；或优选301食品工业级活性炭。此活性炭具有价廉，吸附效果好等优点。

本发明中，所用法罗培南钠粗品与活性炭重量比例优选为1∶0.01～0.2。

在本发明中，所述的有机溶剂为脂肪酮(丙酮、丁酮和甲乙酮等)和腈类(乙腈和丙腈等)。

本发明中，所用有机溶剂优选为丙酮。

在本发明中，法罗培南钠粗品与活性炭重量比例为1∶0.01～1，搅拌温度为0～45℃；搅拌吸附时间是5min～48h；法罗培南钠粗品的水溶液与所滴加的有机溶剂体积比为1∶1～50。

本发明中，法罗培南钠粗品水溶液与所滴加的有机溶剂体积比优选为1∶5～20。

本发明中，搅拌温度优选在0℃～25℃范围。

本发明中，搅拌吸附时间优选在15分钟～24小时。

本发明具有操作简便，原料价廉易得，吸附效果好，适合于工业化生产。