[发明专利]合成苄基保护的不对称二酰甘油的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，特别涉及磷脂类化合物中间体制备技 术领域，更具体地是指一种合成苄基保护的不对称二酰甘油的方法。

背景技术

脂质体技术是一种被喻为“生物导弹”的第四代药物制剂技术，广泛地 应用于现代制药工业中。而高纯度磷脂类化合物，如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙 醇胺以及甘油磷脂酸等是脂质体技术的关键原料。其中，不对称的磷脂化合 物由于合成难度较大，其生产成本较高。

苄基保护的不对称二酰甘油是生产不对称磷脂化合物的重要中间体。目 前，Menger(J.Org.Chem.，1999，61：7382-7390)和Shizuka(J.Org.Chem.， 2006，71：1330-1334.)先后报道过该化合物的合成方法。这些报道的方法都 是将化合物1与长链脂肪酸直接缩合得到化合物6，然后通过柱层析分离纯 化除去杂质8和9，最后再与另外一种长链脂肪酸缩合得到苄基保护的不对 称二酰甘油7。该方法存在产率低，需柱层析纯化等缺点，不适合工业化生 产。

发明内容

本发明的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种合成苄基 保护的不对称二酰甘油的方法，该方法具有操作简便、成本低、产率高、易 于工业化生产的优点。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种合成苄基保护的不对称二酰甘油的方法，其特点是，包括下列步骤：

a)、将化合物1与叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)溶解后，在有机碱的 条件下，保护伯醇得到化合物2；

b)、在弱酸催化下将化合物2的仲醇用THP醚保护得到化合物3；

c)、将化合物3在TBAF的条件下脱去硅醚，从而得到化合物4；

d)、将化合物4与长链脂肪酸发生缩合反应得到化合物5；

e)、将化合物5在弱酸的条件下脱去THP醚得到化合物6；

f)、将化合物6与另外一种长链脂肪酸发生缩合反应得到化合物7，即 苄基保护的不对称二酰甘油。

其中：

步骤a中，反应温度为-10℃～25℃，反应时间3～6小时，化合物1与 TBSCl的摩尔量之比为1∶1.1～1.5，溶剂为二氯甲烷、氯仿、THF、甲苯和 DMF，化合物1与溶剂的重量比为1∶3～8，有机碱为咪唑、吡啶和三乙胺； 反应完成后，加入清水，分出有机层或用石油醚萃取，并用硫酸钠干燥，最 后蒸干溶剂。

步骤b中，反应温度为0～25℃，反应进行6～10小时，化合物2与DHP 的摩尔量之比为1∶1.1～1.5，所述催化用的弱酸为对甲苯磺酸吡啶盐，溶 剂为二氯甲烷、氯仿或THF；反应结束后，用食盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸 干溶剂。

步骤c中，反应温度为0℃～20℃，反应时间为1～2小时，化合物3与 TBAF摩尔量之比为1∶1.0～1.2，反应溶剂为THF或二氧六环；反应结束后， 加入食盐水洗涤，再加入石油醚萃取，经水洗、干燥。

步骤d中，所述长链脂肪酸为C_12～18的饱和或不饱和脂肪酸，反应在0℃～ 25℃下进行，反应的时间为5～10小时，化合物4与所述缩合剂的摩尔比为 1∶1.2～1.5，所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿或THF，所述缩合剂为DCC或 EDAC；反应结束后，过滤，加入食盐水洗涤，甲醇重结晶。

步骤e中，溶剂为甲醇，反应的温度为0℃～20℃，反应的时间为1～2 小时，所述催化用的弱酸为对甲苯磺酸吡啶盐；反应结束后，蒸出甲醇，加 入石油醚溶解，再蒸干石油醚，在甲醇中重结晶；化合物5与甲苯磺酸吡啶 盐的摩尔比为1∶0.1～0.5。

步骤f中，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿或THF，所述缩合剂为DCC或EDAC； 所述长链脂肪酸为C_12～18的饱和或不饱和脂肪酸，化合物6与所述缩合剂的摩 尔比为1∶1.2～1.5，所述反应在0℃～25℃下进行，反应的时间为5～10 小时；反应结束后，过滤，加入食盐水洗涤，甲醇重结晶。

本发明中的原料3-苄基甘油(化合物1)可以根据已有文献(如 J.Org.Chem.，1993，58：3767-3768.)简便地合成。

本发明的有益效果如下：