[发明专利]从钯催化法制备的法罗培南钠粗品中去除残留钯的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机药物化学领域，涉及一种从钯(0或II)催化法制备的法罗培南钠粗品中去除残留钯的方法。

背景技术

法罗培南钠是由日本Suntory公司开发的青霉烯类抗生素，于1997年首次在日本上市。该药具有抗菌谱广、抗菌活性强，对β-内酰胺霉稳定的特点。同时，它既可口服又可供注射，并高效抑制革兰氏阳性、阴性菌和厌氧菌。其化学名为：(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟基乙基]-7-氧代-3-[(2R)-2-四氢呋喃基]-4-硫代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠盐，其通常为带2.5个水分子的水合物。法罗培南钠的结构式为：

现有文献①EP199446、文献②(韩红娜等中国医药工业杂志2001，32(8)339-341)、文献③CN101125857A中均采用(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-(R)-乙酰氧基]氮杂环丁-2-酮(III)或(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-(R)-苯磺酰基]氮杂环丁-2-酮(IV)为起始原料，分别经7～8步反应制备法罗培南钠，而且在最后一步中都采用了四(三苯基膦)钯作为催化剂脱去烯丙基保护基。

现有文献④(朱雪焱等中国医药工业杂志2007，38(3)174-176)同样采用化合物(III)为起始原料，经5步反应制备法罗培南钠。此文献采用醋酸钯脱除羧基的烯丙基保护基。现有文献⑤WO2008035153亦采用化合物(III)为起始原料，经5步反应制得法罗培南钠。此文献采用钯/碳作为催化剂脱去羧基的烯丙基保护基。

然而，以上所述催化剂的使用都将导致法罗培南钠产品中有重金属钯的残留，其残留量约为20～200ppm。即使把法罗培南钠粗品经过两次重结晶以后，也难以达到中国药典2005年版所规定的重金属不得过百万分之二十，更不用说是满足EMEA/CHMP标准-重金属不得过百万分之十。而且，经过多次重结晶以后，产品的收率大大降低，从而导致工业化生产成本偏高等问题。

现有文献⑥Kazuaki Ishihara等，Chemistry Letters 20001218-1219公开了一种制备聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸的方法，聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸的结构式为：

其具体制法是：将硫代三聚氰酸(25g，0.14mol)、Merrifield树脂(1.34mmol氯单体/1g聚苯乙烯树脂，52.2g)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)置于三口瓶中，在搅拌的情况下于25℃分批加入氢化钠(17.6g，0.42mol)，加毕，再加热回流24小时。冷至室温，过滤，依次用2M盐酸(200mL×2)、二甲基亚砜(200mL×2)、2M盐酸(200mL×2)和四氢呋喃(200mL×2)洗涤，然后于100℃真空干燥12小时。经元素分析，聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸量为：0.60mmol硫代三聚氰酸单体/1g聚苯乙烯树脂。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术不足，提供一种高效的从钯催化法制备的法罗培南钠粗品中去除残留钯的方法。

本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是：一种从钯催化法制备的法罗培南钠粗品中去除残留钯的方法，将残留钯含量为20～200ppm的法罗培南钠(I)粗品用去离子水配制成饱和溶液，加入聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸(II)混合搅拌，混合液过滤，搅拌中往滤液中缓慢加入丙酮，析出钯残留量在10ppm以下的法罗培南钠，其中，法罗培南钠(I)粗品中的残留钯与聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸(TMT)(II)中硫代三聚氰酸的摩尔比为1∶1～10；法罗培南钠粗品的饱和溶液与丙酮的体积比为1∶1～50。

所用聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸(II)具有制备简单、原料来源广、吸附效果好等优点。当应用在法罗培南钠中去除残留的重金属钯时，意外的发现，其具有极其有益的去除效果。

具体的，法罗培南钠粗品中的残留钯与聚苯乙烯负载的硫代三聚氰酸的摩尔比可以为：1∶1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；

法罗培南钠粗品的饱和溶液与丙酮的体积比为1∶1，2，5，8，10，12，15，18，20，22，25，28，30，35，40，45或50。