[发明专利]4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸的制备方法、相关中间体及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及尼罗替尼中间体技术领域，更具体地，涉及4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸的制备方法、相关中间体，以及该中间体的制备方法和应用。

背景技术

4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸是抗癌药物尼罗替尼的一个重要中间体，结构如式(I)所示：

CAS号码：641569-94-0，英文名：4-Methyl-3-[[4-(3-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]amino]benzoicacid。

其合成过程最早在专利US 7169791(申请人：NOVARTIS AG，公布日期：2007年1月30日)中有所报导，具体路线如下：

在专利US 7169791(中国同族：CN 1675195)实施例1a-1c中提到：

此路线以3-氨基-4甲基苯甲酸乙酯为原料，与氨腈反应制备其胍的硝酸盐化合物2中间体，化合物2再经过环合、水解反应得到产物4-甲基--3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基氨基]安息香酸。而原料3-氨基-4甲基苯甲酸乙酯的制备过程(参考文献：杨双花化工中间体2008(04)，20-21)如下：

此后报道的关于合成4-甲基--3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸的一系列文献(专利WO 2008058037、WO 2008137770和WO 2008137605)都是围绕专利US 7169791展开的，在路线和工艺条件方面相似，如下图所示(使用3-氨基-4甲基苯甲酸甲酯为原料)：

由以上路线可以看出：从3-氨基-4-甲基苯甲酸(化合物5)为原料制得目标产物(化合物I)的路线进行计算，共需要酯化、成胍、环合、水解四步反应，需要用酯对羧基进行保护和脱保护(酯化、水解)，导致反应路线过长，工艺繁琐，成本高，废物产生量大，并且文献都没有报道各步反应的收率。

而且，在制备过程中，产生酯的硝酸胍盐这一中间体，结构如式(6)所示：

其中，R为甲基或乙基。

存在的问题为：酯的硝酸胍盐，稳定性和安全性较低；制备酯的中间体胍的硝酸盐物料消耗较多(主要是指单腈氨用量，一般需要4-5当量)；且产物纯度差，后处理需用乙醚或异丙醚洗涤，操作较为繁琐，收率较低。

同样地，由酯的硝酸胍盐这一中间体制得最终产物的环合和水解过程存在收率不稳定(实验人员重复此路线，在45-55％左右)和反应不完全等问题。

发明内容

本发明的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种全新的4-甲基--3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸的制备方法、相关中间体，以及该中间体的制备方法和应用。所述方法路线短，操作简单，工艺安全环保，具有可重复性，成本低，收率高；并且制备过程中的盐酸胍中间体稳定性和安全性高，在胍的制备方面有了突破性进展；适合于大规模工业化生产，具有较高的经济效益和社会效益。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

所述的4-甲基--3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸的制备方法，其特点是，反应步骤如下：

较佳地，具体方案如下：由3-氨基-4-甲基苯甲酸(化合物IV)与单腈氨(化合物V)在盐酸的酸性条件下在有机溶剂(溶剂1)中进行成胍反应生成3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-甲基-苯甲酸-盐酸盐中间体(化合物II)；所述3-[(氨基亚氨基甲基)氨基]-4-甲基-苯甲酸-盐酸盐(化合物II)与3-(二甲氨基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(化合物III)在一定pH值条件下在有机溶剂(溶剂2)中发生环合反应生成所述4-甲基--3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]安息香酸。

更佳地，在第一步反应中，所述3-氨基-4-甲基苯甲酸：所述单腈氨的投料摩尔比为1.0∶(1.0～10.0)，优选1.0∶3.0。

更佳地，在第一步反应中，所述溶剂1为醇溶剂或醇水混合溶剂，具体可以为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或异戊醇或它们各自的水溶剂；所述成胍反应的温度是50-150℃；反应的pH值为1-5。

更进一步地，在第一步反应中，所述溶剂1为正丁醇；所述成胍反应的温度是80-100℃；反应的pH值为3-4；反应时间一般为1-24h，最好是6-12h。