[发明专利]一种(R)或(S)-2-氨甲基四氢吡咯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体的涉及一种(R)或(S)-2-氨甲基四氢吡咯的制备方法。

背景技术

具有二氮双齿的化合物分子与和1，1-环丁基二羧酸铂螯合的络合分子有着很有效的抗肿瘤活性，而光活性的2-胺甲基四氢吡咯就是其优良的配体，在不对称反应的催化剂中，光活性的2-胺甲基四氢吡咯作为手性诱导的配体，得到广泛的应用。

对于光活性的2-胺甲基四氢吡咯的合成，已有文献报道了两种方法，如下图所示：

在上述的两种方法中，在还原酯基或还原酰胺的反应中，都存在着还原成本高，产品的部分消旋化，因而无法最终得到高度光活性的产品，而且两种方法中反应的后处理操作复杂、困难，溶剂用量极大，成本很高，因此上述方法均无法用于放大中试或工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的制备(R)或(S)-2-氨甲基四氢吡咯的制备方法中步骤较长，最后的产品部分消旋化，无法得到高度光活性的产品，以及后处理操作复杂，溶剂用量极大，无法放大或工业化生产以及成本较高的缺陷，而提供了一种(R)或(S)-2-氨甲基四氢吡咯的制备方法。本发明的制备方法反应步骤较少，后处理简单，成本较低，收率较高，能够避免产品的消旋化，从而得到光学活性纯度大于99％以上的高纯度产品，特别适用于中试放大或工业化生产。

本发明涉及一种如D所示的(R)或(S)-2-氨甲基四氢吡咯的制备方法，其包含下列步骤：

(1)有机溶剂中，在硼氢化钠和碘的作用下，将化合物B进行还原酰氨基的反应，即可制得化合物C；

(2)有机溶剂或水中，步骤(1)所得的化合物C在三氟醋酸的作用下，脱去氨基的叔丁氧羰基保护基，即可制得化合物D；

其中，*表示手性碳的绝对构型R或S。

其中，在步骤(1)中，所述的反应的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件，优选的条件如下：所述的有机溶剂较佳的为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二恶烷和甲醇中的一种或多种；更佳的为2-甲基四氢呋喃；所述的有机溶剂与化合物B的体积质量比较佳的为10～40ml/g；所述的硼氢化钠的用量较佳的为化合物B摩尔量的3～6倍，更佳的为4倍；所述的碘的用量较佳的为化合物B摩尔量的1～5倍，更佳的为2倍；所述的反应的温度较佳的为40℃～120℃，更佳的为60℃～95℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，优选以HPLC检测反应完全为止；

在步骤(2)中，所述的反应的方法和条件可为本领域此类反应的常规方法和条件，优选的条件如下：所述的有机溶剂较佳的为二氯甲烷、甲醇和乙醇中的一种或多种；更佳的为甲醇；所述的溶剂与化合物C的体积质量比较佳的为5～40ml/g；所述的三氟乙酸的用量较佳的为化合物C摩尔量的2～4倍，更佳的为2倍；所述的反应的温度较佳的为0℃～40℃，更佳的为0℃～10℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，优选以GC检测反应完全为止；所述的反应较佳的在惰性气体保护下进行。

本发明中，所述的化合物B可由下列方法制得：有机溶剂中，将化合物A进行上二级氨基的叔丁氧羰基保护基的反应、以及羧基的酰胺化反应即可；

其中，*表示手性碳的绝对构型R或S。此步骤中的两个反应操作可以同时进行，也可以分步进行，分步进行时两反应的前后顺序也可以任意选择，均可制得化合物B。

其中，所述的方法和相关反应条件可为本领域此类方法和相关反应的常规的方法和条件，优选的方法和条件如下：有机溶剂中，在吡啶的作用下，化合物A和碳酸氢铵以及二碳酸二叔丁酯反应，即可；其中，所述的有机溶剂较佳的为乙腈、甲醇、乙醇和二氯甲烷中的一种或多种，更佳的为乙腈；所述的有机溶剂与化合物A的体积质量比较佳的为2～20ml/g；所述的二碳酸二叔丁酯的用量较佳的为化合物A摩尔量的1～5倍，更佳的为2.2倍；所述的碳酸氢铵的用量较佳的为化合物A摩尔量的2～6倍，更佳的为2.2倍；所述的吡啶的用量较佳的为化合物A摩尔量的1～6倍，更佳的为2.5倍；所述的反应的温度较佳的为0℃～90℃，更佳的为15℃～40℃；所述的反应的时间较佳的以检测反应完全为止，优选以TLC和/或HPLC检测反应完全为止。

本发明的制备方法中，上述各工艺步骤的优选条件可任意组合，即得到本发明的各较佳实例。

本发明涉及到的各反应的后处理方法都非常简单，只要经过简单的浓缩、过滤、洗涤、干燥、萃取或蒸馏即可。