[发明专利](S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及治疗早老性痴呆药物利伐斯的明关键中间体(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的制备。 

背景技术

利伐斯的明是口服长效中枢AchE抑制剂，是有效的治疗老年性痴呆药物。本发明人在中国专利ZL03141995X中公开了以光学活性的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚为原料与乙基甲基氨甲酰氯进行酯化制取利伐斯的明的技术。 

关于(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的合成文献报道较多，主要集中在手性诱导不对称合成和光学拆分二个途径。 

1.手性诱导不对称合成 

(1)Tetrahedron Lett 1991，32(49)：7175报道 

以间乙酰氧基苯乙酮为原料(见下式)，用Corey’s Oxazaborolidine衍生物诱导，立体选择性还原制得(R)-α-苯乙醇衍生物，经构型反转给出叠氮化物，催化氢化得(S)-α-苯乙胺衍生物。最终制得的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚，光学纯度≥95％ee。 

(2)J.Labelled.Comp.and Radiopharm.1997，39(8)：651报道 

间甲氧基苯乙酮成肟(见下式)，在(S)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基丁醇的诱导下，用NaBH₄-氯化锆还原成胺，最终(S)-3-(1- 二甲氨基乙基)苯酚的光学纯度(S)∶(R)＝9∶1。 

(3)US5231227 

把上述(2)中的间甲氧基苯乙酮的甲氧基改成苄氧基，用类似方法制得产物，光学纯度亦仅87.4％ee。 

(4)CN101134738A 

间甲氧基苯甲醛与手性诱导剂(R)-叔丁基亚磺酰胺缩合成亚胺衍生物(见下式)，经格氏试剂(CH₃MgI)反应，磺酰胺水解得(S)-间甲氧基-α-苯乙胺，最终所得(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的光学收率约80.7％，总收率21.85％。 

(5)CN101239934A 

间甲氧基苯乙酮在手性助剂-手性氨基酸、手性氨基醇等存在下催化氢化氨化得(S)-间甲氧基-α-苯乙胺，但未说明手性助剂的具体化合物以及反应的收率和产物的光学纯度。 

上述文献表明，手性诱导不对称合成方法虽可获得(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚，但是，存在产物光学纯度不高，手性试剂的昂贵导致工业生产高成本的缺陷。 

2.光学拆分方法 

J.Chem.Soc.，1932：2513报道曾用L-酒石酸或L-苹果酸拆分dl-3-(1-甲氨基乙基)苯酚(如下式)，但是，由于其二个对映体盐的溶 解度差别非常小，需多次结晶才能获得光学纯的拆分产物，因而收率非常低。后来改为用d-α-溴樟脑磺酸拆分，又由于首先析出的结晶为R构型盐，(S)-对映体的盐需在母液中分离获得，纯化困难，收率也非常低。 

WO2004037771A1和WO2008020452报道用d-樟脑磺酸对dl-3-(1-甲氨基乙基)苯酚进行拆分，获得(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚，收率在18-27％，光学纯度达到R体含量＜0.4％。 

上述光学拆分方法仍存在收率较低的技术障碍、或拆分后R-对映体没有重复利用导致原料损耗大、生产成本高的缺陷。 

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术的不足，提供一种原料易得、拆分效率高、R-对映体可重复利用、制备成本低并适于工业化生产的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚的制备方法。 

本发明公开的(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚(I)的制备方法是以(RS)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺(II)为原料，采用L-(+)-酒石酸拆分获得(S)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺(III)，然后在醇溶液中醛溶液和雷氏镍存在下，胺甲基化同时氢化去苄基，即得。 

本发明所述原料(RS)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺(II)可市售获得，或在上述采用L-(+)-酒石酸拆分分离(S)间苄氧基-α，N-二甲基苄胺L-酒石酸盐后的母液中回收R及部分S构型的间苄氧基-α，N-二甲基苄胺，经碱催化外消旋获得。消旋所得化合物II可重新作为原料，在拆分步骤中套用。 

本发明进一步的制备(S)-3-(1-二甲氨基乙基)苯酚(I)的方法包括：