[发明专利]制备地西他滨β构型中间体的新方法

权利要求书

1.一种制备地西他滨β构型中间体的新方法，包括：

1)将化合物(I)在碱性条件下与硅烷化试剂反应，制备化合物(II)，

2)将步骤1)所得的化合物(II)经路易斯酸作用下，反应制得地西他滨β构型中间体(III)；

其中TMS为三甲硅基；其中R选自C₂-C₄烷酰基、被取代的C₂-C₄烷酰基、苄氧羰基、苄基或

其中R₁选自C₁-C₄烷基、卤素原子或硝基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于R是对甲基苯甲酰基。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)所述的碱性条件为加入有机碱，选自C₁-C₄烷基取代的仲胺、C₁-C₄烷基取代的叔胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于有机碱是三乙胺或二乙胺。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)所述的硅烷化试剂选自三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基硅烷醇或以上任一试剂与六甲基二硅胺烷的混和。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)所述的路易斯酸选自BF₃.OEt₂、FeCl₃、AlCl₃、SnCl₄、SnCl₂、SbCl₅、ZnCl₂、ZnI₂、SnCl₄/Sn(OTf)₂/LiClO₄、Sn(OTf)₂/BuSn(OAc)₂、TMSOSO₂C₄F₉或TMSOTf(三甲硅烷基三氟甲磺酸酯)。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述路易斯酸是三甲硅烷基三氟甲磺酸酯。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)的反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、1，4-二氧六环、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或上述任意两种溶剂的任意比例的混和。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于步骤1)的反应溶剂是二氯甲烷。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)的反应温度为0～100℃。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于步骤1)的反应温度为20～40℃。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)的反应溶剂选自乙腈、苯、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷或上述任意两种溶剂的任意比例的混和。

13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于步骤2)的反应溶剂选自乙腈和1，2-二氯乙烷的混和。

14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)的反应温度为0～100℃。

15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于步骤2)的反应温度为20～40℃。

16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于按所述方法制得的地西他滨β构型中间体含有地西他滨α构型中间体，其中β构型与α构型的摩尔比大于等于1。

17.根据权利要求1所述的方法，还包括后续步骤，将地西他滨β构型中间体进行纯化、脱去R保护基制得地西他滨；其中R如上定义。

18.根据权利要求1所述的方法，包括以下步骤：

1)将化合物(I)溶于有机溶剂中，加入有机碱、硅烷化试剂，反应温度0～100℃下进行反应制备化合物(II)；

2)将化合物(II)溶于有机溶剂中，加入路易斯酸，反应温度0～100℃下进行反应制备化合物(III)；

其中化合物(I)、(II)、(III)如上定义。

19.根据权利要求18所述的方法，包括以下步骤：

1)将化合物(I’)溶于二氯甲烷中，加入三乙胺、三甲基氯硅烷、六甲基二硅胺烷，反应温度20～40℃下进行反应制备化合物(II’)；

2)将化合物(II’)溶于乙腈和1，2-二氯乙烷，加入三甲硅烷基三氟甲磺酸酯，反应温度20～40℃下进行反应制备化合物(III’)；

其中Tol为对甲基苯甲酰基，TMS为三甲硅基。