[发明专利]制备地西他滨β构型中间体的新方法

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，具体涉及一种制备地西他滨的β构型中间体的新方法。

背景技术

地西他滨(Decitabine)的化学名为：4-氨基-1-(2-脱氧-β-D-赤式-戊呋喃糖苷基)-1，3，5-三嗪-2(1H)-酮，如(IV)所示，别名为5-氮杂-2’-脱氧胞苷。它是由美国SuperGen公司研制的一种抗肿瘤药物，用于治疗骨髓增生异常综合症(MDS)，其商品名为Dacogen^TM。

现有技术制备的地西他滨中，通常含有地西他滨α异构体，如(V)所示，也是地西他滨制剂的主要杂质之一。

地西他滨的最早制备方法是：通过3、5位羟基被保护的2-脱氧核糖的1位端基碳上的异氰酸酯基团构建出地西他滨分子结构中的三嗪碱基片段，最后再进行脱保护制备地西他滨，参见文献Collect.Czech.Chem.Commun.，1964，29，p2576-2578。该方法步骤长、产率低、成本高、缺乏工业实用性。

另一种制备方法是以2-脱氧-3，5-二对甲苯甲酰基-α-D-呋喃糖苷氯化物(VI)为起始原料，与硅醚保护的5-氮杂胞嘧啶(VII)进行糖苷化反应，反应底物经后处理制得化合物(III’)(地西他滨β构型中间体之一)，再经脱保护基即可制得地西他滨，反应式如下。参见J.Org.Chem.，1974，39(25)，p3672-3674和美国专利3817980。

其中Tol为对甲基苯甲酰基；TMS为三甲硅基。

该方法在糖苷化反应过程中，产生大量的副产物化合物(I’)(地西他滨α构型中间体之一)，含量约50％。化合物(I’)经脱保护后得到地西他滨α异构体，地西他滨α异构体无药理活性，是地西他滨产品的主要杂质之一。由于该方法产生的副产物化合物(I’)量大，使得制备地西他滨的总体收率低，从而导致生产成本高。

目前为止，还没有公开报道回收利用地西他滨α构型中间体制备地西他滨的方法。因此，迫切需要开发一种方法，利用地西他滨α构型中间体制备地西他滨β构型中间体，进而制备地西他滨。通过这种方法，能够回收利用副产物，减少物料浪费，大幅降低地西他滨的生产成本。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供一种利用地西他滨α构型中间体制备地西他滨β构型中间体的方法。对地西他滨β构型中间体进行脱保护后即得到地西他滨。

本发明所述的地西他滨β构型中间体是指如以下结构式所表示的化合物(III)，

所述的地西他滨α构型中间体是指如以下结构式所表示的化合物(I)，

其中R选自C₂-C₄烷酰基、被取代的C₂-C₄烷酰基、苄氧羰基、苄基或

其中R₁选自C₁-C₄烷基、卤素原子或硝基。

本发明提供了一种制备地西他滨β构型中间体的新方法，包括：

1)将化合物(I)在碱性条件下与硅烷化试剂反应，制备化合物(II)，

2)将步骤1)所得的化合物(II)经路易斯(Lewis)酸作用下，反应制得地西他滨β构型中间体。如下式反应：

其中R选自C₂-C₄烷酰基、被取代的C₂-C₄烷酰基、苄氧羰基、苄基或

其中R₁选自C₁-C₄烷基、卤素原子或硝基，TMS为三甲硅基。

上述制备方法所述的R基选择常用的羟基保护基，最好是通过水解即能离去的保护基，优选对甲基苯甲酰基或乙酰基，更优选对甲基苯甲酰基。