[发明专利]包含妥洛特罗的水凝胶贴剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种贴剂，尤其涉及一种包含妥洛特罗的水凝胶贴剂及其制备方法。

背景技术

妥洛特罗(又名丁氯喘)，化学名称为1-(邻氯苯基)-2-叔丁胺基乙醇，为临床上广泛使用的选择性β₂受体激动剂，扩张支气管平滑肌作用强而持久，用于缓解支气管哮喘，急慢性支气管炎，矽肺，肺气肿，尘肺等呼吸道阻塞性症状。妥洛特罗通常采用经口服给药(例如应用片剂、干糖浆、滴丸等)或经吸入给药(例如应用气雾剂)，但这些给药方式涉及以下问题：对婴儿给药困难、药效持续时间短、因血中药物浓度急剧升高而引起心悸和震颤等副作用。

由于与口服制剂相比，透皮制剂具有无胃肠道刺激和首过效应、使用方便和能随时中止给药、血药浓度平稳等优点，近年已经提出了各种包含妥洛特罗的可经皮吸收的制剂，比如中国专利ZL96198929.7、ZL98126197.3、CN200480040549.8、ZL200480000691.X、ZL200410015623.2等都公开了含妥洛特罗的透皮贴剂，其均采用压敏胶基质。

水凝胶贴剂是一种透皮给药的新剂型，具有透气保湿、耐汗、伸缩性强、无致敏性和刺激性、易使皮肤角质层软化增加透过等优点，最大的优势是，粘性适宜，贴敷舒适，无传统压敏胶贴片的扯毛疼痛，可反复揭贴，因此深受患者欢迎，可在一定程度上替代压敏胶，这一点已得到广泛的认同。但水凝胶贴剂存在的问题也不容忽视，主要问题是粘性问题，集中反应在粘性不足易脱落、基质长时间放置发生渗布或硬化等现象。吉小欣等研制了以聚丙烯酸钠(PANA)为高分子骨架材料，以卡波姆为增粘剂，以高岭土为填充剂，以三氯化铝为交联剂，以柠檬酸为交联调节剂，以甘油为保湿剂的一种含妥洛特罗的水凝胶贴剂(吉小欣，高申.妥洛特罗亲水型贴剂处方的优化.第二军医大学学报，2005，26(5)：174-175)。对该处方工艺进行重复，发现依照该处方研制的水凝胶基质，其内聚力不稳定，基质随时间延长逐渐硬化并粘性下降，使水凝胶贴剂的药效和利用率大为降低。

发明内容

本发明要解决水凝胶基质随时间延长逐渐发硬、粘性下降、内聚力不稳定的技术问题，提供一种包含妥洛特罗的水凝胶贴剂。此外，还需要提供一种包含妥洛特罗的水凝胶贴剂的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明包含妥洛特罗的水凝胶贴剂，包括妥洛特罗、高分子骨架材料、交联剂、交联调节剂、保湿剂、蒸馏水，按如下重量百分比组成：

妥洛特罗          0.3～0.5％

高分子骨架材料    2～8％

交联剂            0.08～0.3％

交联调节剂        0.08～0.3％

保湿剂            25～55％

蒸馏水            40～70％，

所述交联调节剂为两种以上有机酸的组合，其中至少有一种有机酸选自酒石酸，且至少有另一种有机酸选自柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、羟基丁二酸。

优选的，所述水凝胶贴剂还包括重量百分比为0.3～1.0％的增粘剂，该增粘剂为甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物，可有效提高水凝胶贴剂的粘性和内聚力。

优选的，所述高分子骨架材料为聚丙烯酸/聚丙烯酸钠共聚物，通过交联反应，形成三维网格结构，来实现凝胶的固化，能提高水凝胶贴剂的粘性和内聚力，避免出现剥落、冷流等现象，解决了传统水凝胶贴剂残留和污染衣物的问题。

优选的，所述交联剂为难溶性金属盐、可溶性金属盐和微溶性金属盐中一种或任意两种以上的组合，其中难溶性金属盐包括氢氧化铝或氢氧化钙，可溶性金属盐包括氯化铝、氯化钙或柠檬酸铝，微溶性金属盐包括甘羟铝或淀粉铝。不同交联剂有不同的胶凝时间，混合使用可以使水凝胶基质成胶时间控制在2～24小时内不同时间点，更适合工业化大生产。

优选的，所述水凝胶贴剂还包括重量百分比为0.1～2％的填充剂，该填充剂选自明胶、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、西黄耆胶或海藻酸钠中的一种或任意两种以上的组合。填充剂对水凝胶贴剂的成型性和粘性有较大影响，可以使膏体具有良好的粘性和内聚力。

优选的，所述水凝胶贴剂还包括重量百分比为0.1～5％的透皮促渗剂，该透皮促渗剂选自尼速特、油酰聚异二醇甘油酯、亚油酰聚异二醇甘油酯、卡必醇、肉豆蔻酸异丙脂、聚乙二醇-8辛酸/癸酸甘油酯、氮酮、丙二醇、N-甲基-吡咯烷酮、油酸或薄荷油中的一种或任意两种以上的组合。水凝胶基质中加入具有促透作用的透皮促渗剂，能保证药物成分易于透皮，从而提高贴剂的生物利用度。