[发明专利]螺环二烯酮衍生物及其制备方法和用途

说明书

[技术领域]

本申请涉及的是一类螺二烯酮类衍生物，以及该类化合物的制备方法和用途。 

[背景技术]

恶性肿瘤是危害人类健康与生命的重大疾病。2005年全世界有760万人死于肿瘤，其中中国有160万。因此抗肿瘤药物的研发，以获得基于不同构效关系、不同作用靶点的新药物意义重大。 

已有的研究(Scheme 1)表明3-苯基喹唑啉酮1、苯并噁唑[2.3-b]喹唑啉酮2a、苯并硫氮唑[2.3-b]喹唑啉酮2b、苯并[b]萘并[2.3-d]呋喃-6，11-二酮3a、5H-苯并[b]萘并[2.3-d]吡咯-6，11-二酮3b等化合物体外活性筛选显示具有良好的抗肿瘤活性^1-3。而这些化合物都具有如下共同之点：包含醌型结构单元；都包含氮原子；三环结构。 

近年来，磺胺类药物因其抗菌谱广、性质稳定、使用方便和价格便宜而得到广泛应用，特别是其增效剂的发现，稳固了其抗感染药物的地位，随着细菌耐药性的增加，抗生素和喹诺酮类药物不良反应的报道逐渐增多，磺胺类药物重新被人们认识。同时，含氮杂环化合物多具有生物活性，如喹啉类化合物被广泛用于疟疾、溃疡、肿瘤、消炎镇痛、细菌感染、HIV病毒感染和精神分裂等疾病的预防和治疗。许多小分子药物通过氮杂环修饰也可以提高其生理活性，如磺胺的酰胺氮与杂环相联可增强药效(说明书附图)。因此，有必要针对构效关系设计新的杂环化合物，这种杂环化合物表现出良好抗肿瘤活性。 

本专利利用过渡金属催化氮宾的转移反应，高区域选择性地形成螺二烯酮衍生物，并对其进行了抗肿瘤活性筛选，证明该类螺二烯酮衍生物具有抗肿瘤活性。 

[发明内容]

综上所述，本发明的技术方案是针对包括二环醌类结构的螺二烯酮类化合物及其制备方法，本发明的另一技术方案是提供螺二烯酮类衍生物的用途。 

本发明提供了一种螺二烯酮类衍生物，其结构式为： 

其中R₁，R₂，R₃，R₄可以为H、烷基、卤素、脂肪环、芳香环、羧基、羟基、氨基、巯基以及碳酰化、硫酰化、磷酰化等酰化衍生物及一系列取代基， 为脂肪环、脂肪杂环、芳香环，芳杂环，R₅为芳香碳酰基、磷酰基、磺酰基团或芳香类基团及其一系列取代衍生物，X为氧、硫、氮、碳等元素，n为0和自然数，Y为氧、硫、NH、N-。 

进一步地，R₁，R₂，R₃，R₄为H、烷基、卤素、脂肪环、芳香环、羧基、羟基、氨基、巯基以及碳酰化、硫酰化、磷酰化衍生物及一系列取代基； 为脂肪环、脂肪杂环、芳香环，芳杂环，R₅为芳香磺酰基团及其一系列甲基、卤素、氨基、硝基等取代衍生物；X为氧、硫、氮、碳等元素；n为0和自然数，Y为氧、硫、NH、N-；Y为氧、硫、NH、N-；Z为杂原子。结构如式(II)所示。 

更进一步地，R₅为芳香基类的结构及其一系列甲基、卤素、氨基、硝基等取代衍生物；R₁，R₂，R₃，R₄可以为H、烷基、卤素、脂肪环、芳香环、羧基、羟基、氨基、巯基以及碳酰化、硫酰化、磷(亚磷)酰化衍生物等一系列取代基； 为脂肪环、脂肪杂环、芳香环，芳杂环，X为氧、硫、氮、碳等元素；n为0和自然数，Y为氧、硫、NH、N-；Y为氧、硫、NH、N-。结构如式(III)所示 

本发明提供了螺环二烯酮类衍生物的制备方法，包括如下步骤： 

首先合成N-β-氯乙基取代或未取代苯磺酰胺，该磺酰胺以高碘化合物和金属氧化物为氧化剂，如以碘苯三氟甲烷磺酸酯、碘苯醋酸酯、碘苯三氟醋酸酯等氧化并在金属催化剂及其盐或配合物如铜、铑、钌、铁、钯、铂、铝、铅等金属及其卤化盐、醋酸盐、磺酸盐、硫酸盐、高氯酸盐等存在下插入，得到本发明螺环二烯酮类衍生物。 

本发明提供了螺环二烯酮类衍生物在制备治疗癌症的药物中的用途。 

通过细胞和动物实验，本发明螺环二烯酮类衍生物具有良好的抗肿瘤活性。 

上述式(I)所示螺环二烯酮类衍生物的制备，按以下途径(Scheme 3)： 

                   Scheme 3