[发明专利]β-榄香烯脂质体及冻干粉的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及β-榄香烯脂质体及冻干粉的制备方法，属医药领域。

背景技术

β-榄香烯(β-elemene)是从中药温莪术(Curcuma wenyujin Y.H.Chen et C.Ling)中提取分离得到的单体，是强脂溶性药物，目前已开发出口服乳剂与 注射用乳剂用于临床治疗恶性肿瘤。β-榄香烯脂溶性大，刺激血管和组织， 用药时出现疼痛、发热等症状，影响在临床上的推广应用，将β-榄香烯制成 脂质体注射液，可降低对注射部位的刺激，起到缓释和靶向作用。

脂质体(liposomes)的载体材料磷脂类和胆固醇类，具有类似生物膜的 双分子层结构。脂质体根据其结构和所包含的双层磷脂膜层数，可分为单室 脂质体和多室脂质体。凡由一层类脂质双分子层构成者称为单室脂质体，它 又分大单室脂质体(LUVs，粒径在0.1-1um之间)和小单室脂质体(SUVs， 粒径0.02-0.08um，亦称纳米脂质体)。由多层类脂质双分子层构成的称为多 室脂质体(MLVs)，粒径在1-5um之间。单室脂质体中水溶性药物的溶液包 封于类脂质双分子层所形成的空腔中，脂溶性药物则分散于双分子层中。多 室脂质体中有几层脂质双分子层将被包含有水溶性药物的水膜分开，形成不 均匀的聚合体，脂溶性药物则分散于几层双分子层中。脂质体的制备方法较 多，如薄膜分散法、逆相蒸发法、冷冻干燥法、注入法和超声波分散法、pH 梯度法、前体脂质体法等。凡经超声波分散的脂质体混悬液，绝大部分为单 室脂质体；LUVs通过膜滤后也可得到SUVs。即使相同的原料药物制备成脂 质体，采用不同的制备方法，制备的脂质体的理化性质不同，药效也不相同。

载药脂质体具有细胞亲和性和靶向性，载药脂质体进入体内可被巨噬细 胞作为外界异物而吞噬，脂质体以静脉给药时，能选择地集中于网状内皮系 统，70％-89％集中于肝、脾，可用于治疗肝肿瘤和防止肿瘤扩散转移。(崔福 德，药剂学，人民卫生出版社，2008年1月第6版)。脂质体的粒径大小直 接影响药物的生物利用度，大的脂质体缺乏血管通透性，不能通过肝血管的 狄氏间隙，小于150nm的脂质体不易被肝、脾所摄取，因此应严格控制脂质 体的大小范围100～400nm之间(杨秀芬.药物脂质体的稳定性[J].国外医学： 药学分册，1990，17(1)：19-22.)。

目前报道的β-榄香烯脂质体具有抗肿瘤、免疫增强等作用。如：高天慧 等，脂质体瘤苗抗小鼠H22腹水型肝癌作用研究，胃肠病学和肝病学杂志， 2005年第14卷第04期，报道了β-榄香烯对脂质体瘤苗抗小鼠H22肝癌的 免疫增强作用；雷冬梅等，榄香烯对人胃腺癌BGC-823细胞中HPA表达的 影响，中国现代医生-2008年第24期，报道了榄香烯对人胃腺癌BGC-823 细胞中HPA表达的影响的研究。作者认为榄香烯通过降低胃腺癌细胞HPA 蛋白表达水平，从而遏制了肿瘤血管、淋巴管转移，为肿瘤靶向治疗提供了 理论基础和实验依据；朱永坚等，纳米脂质体承载榄香烯诱导C6胶质瘤细 胞凋亡的实验研究，中国中西医结合杂志，2008年，第7期，报道了榄香烯 具有促进C6胶质瘤细胞凋亡和Caspase-3蛋白表达的作用，经纳米脂质体承 载后榄香烯的这种作用有增强的趋势。吴琳华等，β-榄香烯脂质体在大鼠体 内的药动学研究，中国中医药科技2007年11月第14卷第6期，指出在进行 体内分布实验之前还不能得到有关此脂质体是否具有靶向及缓释作用的结 论。宋笑丹等，β-榄香烯脂质体在大鼠体内的组织分布，中国药学杂志，2007 年第42卷第19期，与榄香烯注射液相比，β-榄香烯脂质体在大鼠体内的 分布特性有不同程度的改变，β-榄香烯脂质体及榄香烯注射液在大鼠的心、 脾、肾组织中分布具有显著性差异。宋笑丹等，β-榄香烯脂质体的制备及其 在大鼠体内的组织分布，中国新药与临床杂志，2007年第26卷第10期，采 用薄膜分散法制备β-榄香烯脂质体，β-榄香烯脂质体在肝、脾、肾组织中 分布相对较多，在心脏中分布较少，β-榄香烯脂质体在大鼠体内的分布特性 有不同程度的改变，可提高疗效，降低心脏毒性。