[发明专利]用于制备胆酸偶联物的化合物、其制备方法和用途

权利要求书

1.一类具有如下通式的胆酸类化合物活性硫酯(I)：

其特征在于R₁，R₂，R₃表示H、α-OH、β-OH、＝O；R₁，R₂和R₃可以相同，也可以不同；R₄表示2-吡啶基、2-苯并噻唑基。

2.如权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于以胆酸类化合物和巯基化合物或二硫化合物为起始原料，在碱性条件下，经缩合反应得活性硫酯(I)。

3.如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于胆酸类化合物为：胆酸、去氧胆酸、石胆酸、7-酮基石胆酸、猪胆酸、猪去氧胆酸、鹅去氧胆酸、熊去氧胆酸；巯基化合物为：2-巯基吡啶、2-巯基苯并噻唑；二硫化合物为：2，2′-二硫二吡啶、2，2′-二硫二苯并噻唑。

4.如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于缩合反应所用溶剂为：乙醚、乙腈、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、C₃～C₈脂肪酮、苯、正庚烷、甲苯。

5.如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于胆酸类化合物与巯基化合物或二硫化合物的摩尔投料比为1.0:1.0～2.0；缩合反应所用碱为有机叔胺类或季铵碱类；碱与胆酸类化合物的摩尔投料比为1.0～4.5:1.0。

6.如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于反应所用缩合剂为三芳基膦类化合物或亚磷酸酯类化合物；缩合剂与胆酸类化合物的摩尔投料比为1.0～2.5:1.0。

7.如权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于缩合反应温度为0～100℃；缩合反应时间为30分钟～12小时。

8.一种制备胆酸偶联物类治疗药物的方法，其特征在于，包括如下步骤：

B)胆酸类化合物活性硫酯(I)与牛磺酸类化合物发生氨解反应，得牛磺酸胆酸类化合物偶联物(II)；

C)胆酸类化合物活性硫酯(I)与甘氨酸酯类化合物发生氨解反应，得甘氨酸酯胆酸类化合物偶联物，经水解和酸中和得甘氨酸胆酸类化合物偶联物(III)。

9.如权利要求8所述胆酸偶联物类治疗药物的制备方法，其特征在于，

所述步骤B)中：

活性硫酯(I)与牛磺酸类化合物的摩尔投料比为1.0:1.0～2.0；氨解反应所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、有机叔胺类或季铵碱类；碱用量与牛磺酸类化合物的摩尔投料比为1.0～4.5:1.0；氨解反应温度为0～100℃；氨解反应时间为2～48小时；

所述步骤C)中：

甘氨酸酯类化合物为：甘氨酸与C₁～C₈脂肪醇所形成的酯及甘氨酸酯的无机酸盐和有机酸盐；活性硫酯(I)与甘氨酸酯类化合物的摩尔投料比为1.0:1.0～2.0；氨解反应所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、碱金属或碱土金属碳酸氢盐、有机叔胺类或季铵碱类；碱用量与甘氨酸酯类化合物的摩尔投料比为1.0～4.5:1.0；氨解反应温度为0～100℃；氨解反应时间为2～48小时。

10.如权利要求1所述的化合物在制备胆酸偶联物类治疗药物中的应用。