[发明专利]用于制备胆酸偶联物的化合物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属药物化学领域，涉及胆酸类化合物活性硫酯(I)，其制备方法和在制备胆酸偶联物类治疗药物中的应用。

(式中R₁，R₂，R₃表示H、α-OH、β-OH、＝O；R₁，R₂和R₃可以相同，也可以不同；R₄表示2-吡啶基、2-苯并噻唑基)。

背景技术

胆酸类化合物广泛存在于人和哺乳动物的胆汁中，为胆汁的主要成分，通过胆酸类化合物的肠肝循环可促进脂肪及脂溶性维生素的吸收。在人体肝脏中，胆酸类化合物由胆固醇合成，当人体肠肝循环受到一些疾病的干扰，使胆酸类化合物的生物代谢受到阻碍，可引起多种肝胆系统疾病，如：胆汁淤积、脂肪肝、胆固醇型结石、胆汁反流性胃炎、胆源性胰腺炎、高脂血症、及各型肝炎等。目前，临床上对于这类肝胆系统疾病的治疗一般是给予外源性的胆酸类化合物或其氨基酸偶合物。在天然胆汁中，胆酸类化合物多与各种氨基酸以偶合物形式存在，常见的为牛磺胆汁酸和甘氨胆汁酸，而在许多动物胆汁中又以牛磺胆汁酸更为多见，且它们大多为钠盐。由于这类结合型胆汁酸在动物胆汁中含量较少，其大量来源有限，并且结合型胆汁酸为亲水性化合物，提取分离困难，成本较高。因此，目前临床上使用的胆酸偶联物类治疗药物均为通过化学合成得到，已有文献：J Lipid Research 1973，14，367；J Lipid Research 1977，18，404；J Lipid Research 1989，30，771；Acta ChemScand 1963，17，173；Bioorganic & Medicinal Chemistry 1996，4(6)，885；Synlett 1995，861；Lipids 1997，32(7)，775；J Am Chem Soc 1937，59，2532；US 5362891；US 5508453；US 5565587；中国医药工业杂志2003，34(12)，594；中国药学杂志1997，32(4)，236；CN 1896091等描述了这类胆酸偶联物类治疗药物的制备方法，这些方法按照胆酸类化合物与氨基酸类化合物形成酰胺键的不同策略，可分为以下几种方法：

方法一：

胆酸类化合物分子中的羧基用氯甲酸酯、N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)、碳二亚胺(DCC、EDCI)、氰基磷酸二乙酯(DEPC)等缩合剂活化，形成混合酸酐或活性酯，然后再与牛磺酸类或甘氨酸酯类化合物反应，经后处理得胆酸偶联物类治疗药物。

方法二：

胆酸类化合物在浓硫酸催化下与醇成酯，与水合肼反应得相应的酰肼，经重氮化生成酰基叠氮化合物后再与牛磺酸类或甘氨酸酯类化合物反应，经常规后处理，得胆酸偶联物类治疗药物。

方法三：

将胆酸类化合物母环上的羟基用甲酰化方法保护，然后与氯化亚砜作用生成相应的酰氯，再与牛磺酸类或甘氨酸酯类化合物反应，采用常规后处理方法，得胆酸偶联物类治疗药物。

方法四：

胆酸类化合物与氯甲酸酯作用，形成混合酸酐后，与酚类化合物(如：对硝基苯酚、对羟基苯丙酮等)反应，形成相应的胆酸类化合物活性酚酯，再与牛磺酸类或甘氨酸酯类化合物反应，经后处理得胆酸偶联物类治疗药物。

上述合成方法存在使用原料价格较高、且不易得(如：EEDQ、DEPC、对羟基苯丙酮等)；反应条件苛刻(需绝对无水溶剂)；反应步骤多、总收率偏低；制备过程中“三废”排放严重；反应操作及后处理过程繁琐等不足；使胆酸偶联物类治疗药物的制备成本较高，工业规模制备受到限制。因此，本领域仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、收率高、“绿色环保”的胆酸偶联物类治疗药物合成方法。

发明内容

本发明的目的在于公开一种新型的用于制备胆酸偶联物类治疗药物的关键中间体——胆酸类化合物活性硫酯(I)；

本发明的另一目的在于公开该类新型化合物的制备方法；

本发明的第三个目的在于公开该类关键中间体在制备胆酸偶联物类治疗药物中的应用。

本发明所提供的胆酸类化合物活性硫酯(I)的化学结构式为：