[发明专利]盐酸帕洛诺司琼和其前体化合物及制备

权利要求书

1.一种用于制备2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-2，3，3aS，4，5，6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮I(即帕洛诺司琼)的前体化合物如通式III所示：

式III中的M为H或可成盐正价离子，所述可成盐正价离子中包括NH4⁺、Na⁺、K⁺。

2.如权利要求1所述的前体化合物III的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

1)由1-萘甲酸或其酯化合物V在路易氏酸催化下与氢卤酸和甲基化试剂反应，得到中间体8-氯甲基-1-萘甲酸IV，式中R为H或烷基；X＝Cl、Br；M为H或可成盐正价离子。

2)中间体IV在碱性条件下进一步与S-3-氨基奎宁环胺反应，制备得到式III结构的8-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-胺甲基-1-萘甲酸类目标化合物，式中R为H或烷基；X＝Cl、Br；M为H或可成盐正价离子。

3.如权利要求2所述的前体化合物III的制备方法，其特征在于步骤1)中所述的路易氏酸选自ZnCl2、AlCl3、Me3SiCl、醋酸、磷酸，优选为醋酸；

4.如权利要求2所述的前体化合物III的制备方法，其特征在于步骤1)中所述的氢卤酸选自浓盐酸、氢溴酸，优选为浓盐酸；

5.如权利要求2所述的前体化合物III的制备方法，其特征在于步骤1)中所述的甲基化试剂选自多聚甲醛、二氯甲基醚、二甲氧基甲烷，优选为多聚甲醛；

6.如权利要求2所述的前体化合物III的制备方法，其特征在于步骤2)中所述的碱性条件选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾。

7.一种用式III化合物为前体化合物制备式I化合物的方法，包括以下步骤：

1)式III化合物在缩合剂作用下发生分子内环合，得到式II结构的2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮类化合物，

2)式II结构化合物，经选择性催化氢化反应，进行柱层析或选择性重结晶后即可得到式I结构化合物；

8.如权利要求7所述的前体化合物III的制备方法，其特征在于步骤1)中所述的缩合剂选自吡啶、N，N′-二环己基碳二亚胺/4-二甲胺基吡啶、N，N′-二环己基碳二亚胺。

9.如权利要求7所述的前体化合物III的制备方法，其特征在于步骤1)中所述的氢化反应的催化剂选自5％钯炭、10％钯炭等，优选为10％钯炭。