[发明专利]盐酸帕洛诺司琼和其前体化合物及制备

说明书

技术领域

本发明涉及的是制备化合物2-(1-氮杂双环[2.2.2]辛-3S-基)-2，3，3a，4，5，6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮及其可作药用盐的制备方法、可用于制备该化合物的前体化合物及其相应的制备方法。

背景技术

盐酸帕洛诺司琼为瑞士Helsinn公司研发的选择性5-Ht3受体拮抗剂，化学名为：2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-2，3，3aS，4，5，6-六氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮盐酸盐，分子结构式见I，该品于2003年7月25日获美国FDA批准，用于预防中至高度致呕性化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐。

关于盐酸帕洛诺司琼的合成工艺路线，经文献调研后，总结后有以下几条路线：

路线一：以1，8-萘二酸酐为起始原料，其路线为：

路线二：以1-萘甲酸为起始原料，其路线为：

路线三：以四氢萘为起始原料，其路线为：

以上合成路线各有缺点，关键反应需要求无水、无氧、超低温反应等条件，并且要使用金属氢化物，反应条件要求十分苛刻，大规模生产时易存在安全性问题，且成本较高。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明提供了一种盐酸帕洛诺司琼及其前体化合物的制备方法。该前体化合物为8-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-胺甲基-1-萘甲酸类化合物，结构如式III所示。实现本发明目的的技术方案是通过以下步骤实现的：

1)由1-萘甲酸或其酯化合物V在路易氏酸催化下与氢卤酸和甲基化试剂反应，得到中间体8-氯甲基-1-萘甲酸IV，式中R为H或烷基；X＝Cl、Br；M为H或可成盐正价离子。

上述制备方法中，所述化合物III 8-氯甲基-1-萘甲酸(式中的M为H)的制备，可以由式V化合物的1-萘甲酸或其酯，其中优选萘甲酸为原料，与氢卤酸以及合适的甲基化试剂，其中路易氏酸选自ZnCl2、AlCl3、Me3SiCl、醋酸、磷酸，以醋酸为优选，有利于降低成本及方便后处理。这一反应在温度20～100℃的范围内均可完成，其中以加热条件为优，优选为80℃-85℃，经3-10小时完成反应。其中所述的氢卤酸选自浓盐酸、氢溴酸，其中以成本和毒性均较低且常用的浓盐酸为优选。所用的甲基化试剂选自多聚甲醛、二氯甲基醚、二甲氧基甲烷，其中优选为多聚甲醛。将得到的产物酸用碱处理后，即可得到相应的盐化合物产物。

使用1-萘甲酸酯类化合物(如1-萘甲酸甲酯、1-萘甲酸乙酯)为原料时，由于在强酸性的反应条件下其均可被水解为相应的1-萘甲酸，因此，对所述1-萘甲酸酯中的酯基一般无需限定。

2)中间体IV在碱性条件下进一步与S-3-氨基奎宁环胺反应，制备得到式III结构的8-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-胺甲基-1-萘甲酸类目标化合物，式中R为H或烷基；X＝Cl、Br；M为H或可成盐正价离子。

上述制备方法中，反应在温度在-10℃-100℃范围内均可完成，其中以加热条件为优，优选为70℃-80℃，经2-8小时完成反应。这一反应在乙醇、甲醇、或醇/水混合物等质子型溶剂中一般均可以顺利完成。反应所需的碱性条件，选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。

3)化合物III在缩合剂作用下发生分子内环合，得到2-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基]-2，3-二氢-1H-苯并[de]异喹啉-1-酮类化合物II

上述制备方法中，反应温度为5℃-80℃，优选为室温。反应溶剂选自四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、甲苯，优选为二氯甲烷。缩合剂选自吡啶、N，N′-二环己基碳二亚胺/4-二甲胺基吡啶(DCC/DMAP)、N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，优选为N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)。

4)中间体II经选择性催化氢化反应，并根据已有文献(US5510486)进行柱层析或选择性重结晶后即可得到式I结构产物

上述制备方法中，催化氢化的催化剂选自10％钯碳(10％Pd/C)、5％钯碳(5％Pd/C)，优选10％Pd/C。反应溶剂选自四氢呋喃(THF)、乙醇、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲苯等，其中优选为THF，在20℃-80℃的温度范围和0.1-3Mpa的压力范围条件下，经20-80小时可完成反应。其中优选的反应温度为50℃左右，优选的反应压力为1Mpa。