[发明专利]一种卡培他滨及其中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学合成领域，尤其是涉及一种卡培他滨及其中间体的制备方法。

背景技术

卡培他滨(商品名：希罗达)是由瑞士罗氏公司研制的一种新型5-氟脲嘧啶(5-FU)的前体药物，是一种对肿瘤细胞具有选择性作用的口服细胞毒性制剂，其本身无细胞毒性，但可转化为具有细胞毒性的5-氟尿嘧啶，它通过肿瘤相关性血管因子胸腺磷酸化酶在肿瘤所在部位发生转化，从而极大地降低了5-氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害，对辅助治疗以及转移性肿瘤治疗具有较好的疗效和较强的安全性。卡培他滨还适用于对紫杉醇和具有蒽环类抗生素化疗方案治疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗。

由于卡培他滨的药物用途及其较好的疗效，卡培他滨的合成工艺研究近年来成为了研究热点。其中研究最广泛的是以5’-脱氧-5-氟胞苷衍生物为原料合成卡培他滨，如朱仁发等[合成化学，2008，第16卷，第1期，120-122]，总收率53％(以5-氟胞嘧啶为准)：

陈越磊等[中国药物化学杂志，2004，277-279]

以上现有技术工艺涉及到有毒的气体和原料，而且申请人在考察5’-脱氧-5-氟胞苷与氯甲酸戊酯进行反应时发现利用现有技术中普遍采用的吡啶做碱，不但收率低，而且副产物很多，后处理困难，这也造成了卡培他滨制备的高成本。

现有技术WO2008/09245A中制备5’-脱氧-5-氟胞苷衍生物的重要原料5’-脱氧-三-O-乙酰基-D-核糖的反应式如下：

在该专利实施例1中公开了制备中间产物5-碘代-5-脱氧肌苷，收率为90％，纯度＞98％。但申请人根据该现有技术WO2008/09245A1中的方法不保护羟基，进行碘代反应，在后处理中发现大部分产物为三苯基氧膦和三苯基膦，碘代产物收率仅为35％左右(本发明实施方式中1.3参比实施例)。而且现有技术[J.Med.Chem.，2007，50(22)，5463-5470；J.Org.Chem.，1988，53(21)，5046-5050；Org.Biomol.Chem.，2006，4，2898-2905]中类似化合物上碘的后处理都是过柱纯化，不适合工业化生产。为了提高5-碘代-5-脱氧肌苷的收率、提高纯度、简化后处理过程，申请人经过大量的实验研究发现碘代后立即进行羟基保护不但能提高5-碘代-5-脱氧肌苷的收率，提高其纯度，而且大大简化了后处理过程。

发明内容

本发明所解决的技术问题之一是寻找一种5’-脱氧-5-氟胞苷与氯甲酸正戊酯反应充分、副产物少的反应条件。

本发明所解决的另一个技术问题是提供一种收率高、成本低的卡培他滨的制备工艺。

因此，为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

本发明一方面提供了一种以式III化合物与氯甲酸正戊酯为原料制备式I化合物的方法，其特征在于将式III化合物溶于有机溶剂中，加入碳酸氢盐后加热回流，滴加含有氯甲酸正戊酯的有机溶剂溶液，反应完全后加水将有机层洗至中性，水层用有机溶剂萃取，合并有机层，旋干；其中所述的碳酸氢盐优选自碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述的有机溶剂优选自1，2-二氯乙烷、丁酮、四氢呋喃，更优选自1，2-二氯乙烷；所述的式III化合物优选自由5-氟胞嘧啶和式II化合物反应制备。

其中R为甲基或苯基

其中式II化合物的制备方法优选自将式VI肌苷依次进行卤素取代和羟基保护转化成式V化合物，然后经还原、脱糖苷基；

其中X为I、Br

这里的式V化合物的合成优选自将式VI肌苷、三苯基膦加入吡啶中，冰浴下缓慢加入碘或NBS，反应完全后旋蒸除去部分溶剂，冰浴下滴加乙酸酐，室温反应完全后加入乙酸乙酯，析出固体后过滤，滤液用饱和硫代硫酸钠的氯化钠溶液洗涤后干燥，旋蒸除去溶剂后将所得物质用乙酸乙酯溶解，冷却析晶。

本发明再一方面提供一种合成卡培他滨的方法，其特征在于含有以下步骤：

1)式VI肌苷溶于吡啶，加入三苯基膦，冰浴下加入碘或NBS，反应完全后旋蒸除去部分溶剂，冰浴下滴加乙酸酐，室温反应完全后加入乙酸乙酯，析出固体后过滤，滤液除去未反应的碘后干燥，旋蒸除去溶剂、乙酸乙酯重结晶得V化合物；式V化合物经还原、脱糖苷基得5-脱氧-2，3，4-三-O-乙酰基-D-核糖；