[发明专利]一种制备4-(4-氯苯基)-环己基-1-甲酸的方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体地说是一种制备4-(4-氯苯基)-环己基-1-甲 酸的方法。

背景技术

4-(4-氯苯基)环己基-1-羧酸[CAS：95233-37-7]，其结构如下：

4-(4-氯苯基)环己基-1-羧酸为白色粉状结晶，纯品熔点255～256℃，不溶于水， 溶于乙醇、乙酸乙酯、二氧六环等有机溶剂。4-(4-氯苯基)环己基-1-羧酸的应用 主要在两个方面：一是作为合成抗疟疾药物阿托伐醌的中间体，二是用于电子 领域制造液晶的中间体。

4-(4-氯苯基)环己基-1-羧酸为抗疟疾药物阿托伐醌的关键中间体。由于阿托 伐醌在众多的抗疟疾药物中具有药效高、副作用小和预防作用突出等优点，国 外对其原料药及其中间体4-(4-氯苯基)-环己基-1-甲酸的需求急剧扩大，因此对 4-(4-氯苯基)-环己基-1-甲酸的开发和产业化生产具有重大的社会和经济效益。

目前工业上4-(4-氯苯基)-环己基-1-甲酸的合成是：先将乙酰氯加到三氯化 铝中，再加入环己烯进行酰化反应，生成4-氯-环己烷基乙酮(III)；再滴加氯苯， 制得4-(4-氯苯基)-环己烷基-乙酮(IV)；再以次溴酸钠作氧化剂，加入(IV)进行去 甲基氧化反应，碱性条件下水解，最后酸析精制得到(I)，反应式如下：

这个方法的缺点是：酰化反应目标物转化率低；氧化反应涉及到液溴，在 运输、储存和使用中存在诸多不便，并且成本较高。

发明内容

本发明的目的就是为了解决上述问题，提出了一种收率高、工业成本低、 更有利于工业化生产的4-(4-氯苯基)-环己基-1-甲酸的制备方法。

本发明提供了一种制备4-(4-氯苯基)-环己基-1-甲酸(I)的方法，

该方法按以下次序的几个步骤进行：

A.将环己烯和乙酰氯混合后降温，再于-30℃～-15℃缓慢滴加到三氯化铝 和二硫化碳的混合液中，进行酰化反应，制得4-氯-环己烷基乙酮(III)；

B.抽去二硫化碳，缓慢升温，在10℃～40℃分两次滴加氯苯，在40℃保温 反应12小时，经酸解、洗涤、减压浓缩、精馏制得4-(4-氯苯基)-环己烷基-乙酮 (IV)；

C.将4-(4-氯苯基)-环己烷基-乙酮用1，4-二氧六环稀释后，在0～5℃下加 入到次氯酸钠溶液，进行去甲基氧化反应，然后升温至常温，水解12小时，经 酸析、水洗、乙醇结晶、过滤、精制，即得I。

在步骤A中，所述的4-氯-环己烷基乙酮的制备，先将环己烯和乙酰氯混合 后降温至-15℃以下，再于-30℃～-15℃缓慢滴加到三氯化铝和二硫化碳的混合 液中进行酰化反应。酰化反应溶液的滴加是缓慢加入的，滴加时间3～6个小时。

在步骤B中，氯苯两次滴加是先升温至10℃，滴加总量的1/2，控制体系 逐渐升温至25℃～30℃并保持1小时后，再加入剩余的1/2氯苯。

在步骤C中，所述的次氯酸钠溶液的浓度为1％～5％重量百分比。所述的 次氯酸钠溶液，是先配制10％～20％重量百分比的氢氧化钠溶液，再通入氯气， 制得1％～5％重量百分比的次氯酸钠溶液。

本发明在现有的合成路线的基础上，通过改变酰化反应中原料滴加顺序和 氧化剂，改进了4-(4-氯苯基)-环己基-1-甲酸的制备过程。

本发明根据酰化反应中两种不同加料方式对结果的影响做了对比。改进前 的加料方式为：先将乙酰氯加到三氯化铝中，再加入环己烯；本发明的加料方 式为：先将环己烯和乙酰氯混合后再滴加到三氯化铝中。其对比结果如表1所 示：

表1